Хемореактомный анализ молекул цитруллина и малата

Цитруллина малат способствует обезвреживанию аммиачных эндотоксинов за счет участия в цикле мочевины, необходим для биосинтеза аргинина. Показаниями для назначения цитруллина малата являются функциональная астения, астенический синдром, переутомление, повышенная усталость, реабилитация в период выздоровления после перенесенных заболеваний.

Цель исследования – провести моделирование биологических свойств цитруллина малата.

Материал и методы. Для данной молекулы получены достоверные оценки более 2500 биологических активностей и проведено сравнение с контрольными молекулами – ацетилкарнитином и мельдонием.

Результаты и обсуждение. Полученные при хемореактомном моделировании данные позволяют предположить существенные отличия между фармакологическими эффектами цитруллина малата и контрольными молекулами. Малат-анион в составе малата цитруллина значимо повышает всасывание молекул цитруллина в желудочно-кишечном тракте независимо от кислотности желудка. Цитруллина малат улучшает всасывание бикарбонат-аниона в почках, что способствует преодолению ацидоза. Результаты хемореактомного моделирования указывают на антидепрессивные, анксиолитические, противовоспалительные свойства цитруллина малата, что может вносить существенный вклад в развитие противоастенического и детоксикационного эффекта препарата. Цитруллина малат также может проявлять антикоагулянтный, антивазопрессорный, гипогликемический, антигиперхолестеринемический и антибактериальный эффект. Эти свойства цитруллина малата могут способствовать скорейшему восстановлению пациентов после астении или интенсивных физических нагрузок по сравнению с контрольными молекулами (мельдоний, ацетилкарнитин).

Заключение. Полученные результаты соответствуют имеющимся экспериментальным и клиническим данным и указывают на перспективные направления терапевтического применения цитруллина малата. 

1. Bendahan D, Mattei JP, Ghattas B, et al. Citrulline/malate promotes aerobic energy production in human exercising muscle. Br J Sports Med. 2002 Aug;36(4):282-9.

2. Cox M, Lehninger AL, Nelson DR. Lehninger principles of biochemistry. 3rd edition. New York: Worth Publishers; 2000.

3. Callis A, Magnan de Bornier B, Serrano JJ, et al. Activity of citrulline malate on acid-base balance and blood ammonia and amino acid levels. Study in the animal and in man. Arzneimittelforschung. 1991 Jun;41(6):660-3.

4. Jensen A, Glenn J, Stone M, Gray M. Effect Of Acute Citrulline-malate Supplementation On Muscular Power: 896 Board #212 June 1, 3: 30 PM – 5: 00 PM. Med Sci Sports Exerc. 2016 May;48(5 Suppl 1):252. doi: 10.1249/01.mss.0000485759.38927.5f.

5. Glenn JM, Gray M, Jensen A, et al. Acute Citrulline-Malate Supplementation Increases Strength and Endurance During Isokinetic Exercise in Masters-Aged Female Tennis Players: 894 Board #210 June 1, 3: 30 PM – 5: 00 PM. Med Sci Sports Exerc. 2016 May;48(5 Suppl 1):251-2. doi: 10.1249/01.mss.0000485757. 31118.50.

6. Glenn JM, Gray M, Jensen A, et al. Acute citrulline-malate supplementation improves maximal strength and anaerobic power in female, masters athletes tennis players. Eur J Sport Sci. 2016 Nov;16(8):1095-103. doi: 10.1080/17461391.2016.1158321. Epub 2016 Mar 28.

7. Cunniffe B, Papageorgiou M, O'Brien B, et al. Acute Citrulline-Malate Supplementation and High-Intensity Cycling Performance. J Strength Cond Res. 2016 Sep;30(9):2638-47. doi: 10.1519/JSC.0000000000001338.

8. Torshin IYu, Rudakov KV. 2014. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. Part 1: Fundamentals of modern chemical bonding theory and the concept of the chemograph. Pattern Recognit. Image Anal. 2014;24(1):11-23.

9. Torshin IYu, Rudakov KV. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs: Part 2. Local completeness of invariants of chemographs in view of the combinatorial theory of solvability. Pattern Recognit. Image Anal. 2014;24(2):196-208.

10. Рудаков КВ, Торшин ИЮ. Об отборе информативных значений признаков на базе критериев разрешимости в задаче распознавания вторичной структуры белка. ДАН. 2011;441(1):1-5. [Rudakov KV, Torshin IYu. On the selection of informative characteristic values on the basis of criteria of solvability in the problem of protein secondary structure recognition. DAN. 2011;441(1):1-5. (In Russ.)].

11. Torshin IYu. On solvability, regularity, and locality of the problem of genome annotation. Pattern Recognition and Image Analysis. 2010;20(3):386-95.

12. Журавлёв ЮИ, Рудаков КВ, Торшин ИЮ. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей. Труды МФТИ. 2011;3(4):67-76. [Zhuravlev YuI, Rudakov KV, Torshin IYu. Algebraic criteria for local solvability and regularity as a tool to investigate the morphology of amino acid sequences. Trudy MFTI. 2011;3(4):67-76. (In Russ.)].

13. Журавлев ЮИ. Об алгебраическом подходе к решению задач распознавания или классификации. Проблемы кибернетики. 1978;(33):5-68. [Zhuravlev YuI. About algebra￾ic approach to solving the problems of recognition or classification. Problemy kibernetiki. 1978;(33):5-68. (In Russ.)].

14. Bolton E, Wang Y, Thiessen PA, Bryant SH. PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities. In: Annual Reports in Computational Chemistry. Volume 4. Washington, DC: American Chemical Society; 2008.

15. Wishart DS, Tzur D, Knox C, et al. HMDB: the Human Metabolome Database. Nucleic Acids Res. 2007 Jan;35(Database issue):D521-6.

16. Torshin IYu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. New-York: Nova Biomedical Books; 2009.

17. Торшин ИЮ, Громова ОА. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. Москва: Издательство МЦНМО; 2012. 768 с. [Torshin IYu, Gromova OA. Ekspertnyi analiz dannykh v molekulyarnoi farmakologii [Expert data analysis in molecular pharmacology]. Moscow: Izdatel'stvo MTsNMO; 2012. 768 p.].

18. Torshin IYu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. New-York: Nova Biomedical Books; 2007.

19. Piascik MT, Perez DM. Alpha1-adrenergic receptors: new insights and directions. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Aug;298(2):403-10.

20. Boron WF, Boulpaep EL. Medical Physiology: A Cellular and Molecular Approach.N.-Y.: Saunders; 2012. 1352 p.

21. Carboni E, Tanda GL, Frau R, Di Chiara G. Blockade of the noradrenaline carrier increases extracellular dopamine concentrations in the prefrontal cortex: evidence that dopamine is taken up in vivo by noradrenergic terminals. J Neurochem. 1990 Sep;55(3):1067-70.

22. Girault JA, Greengard P. The neurobiology of dopamine signaling. Arch Neurol. 2004 May; 61(5):641-4.

23. Nelson DL. 5-HT5 receptors. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004 Feb;3(1):53-8.

24. Tham A, Jonsson U, Andersson G, et al. Efficacy and tolerability of antidepressants in people aged 65 years or older with major depressive disorder – A systematic review and a meta-analysis. J Affect Disord. 2016 Nov 15;205:1-12. doi: 10.1016/j.jad.2016.06.013. Epub 2016 Jun 18.

25. Park CH, Yong A, Lee SH. Involvement of selective alpha-2 adrenoreceptor in sympathetically maintained pain. J Korean Neurosurg Soc. 2010 Jun;47(6):420-3. doi: 10.3340/jkns.2010.47.6.420. Epub 2010 Jun 30.

26. Harkanen L, Halonen J, Selander T, Kokki H. Beta-adrenergic antagonists during general anesthesia reduced postoperative pain: a systematic review and a meta-analysis of randomized controlled trials. J Anesth. 2015 Dec;29(6):934-43. doi: 10.1007/s00540-015- 2041-9. Epub 2015 Jul 10.

27. Wood PB. Role of central dopamine in pain and analgesia. Expert Rev Neurother. 2008 May; 8(5):781-97. doi: 10.1586/14737175.8.5.781.

28. Crisp T, Stafinsky JL, Spanos LJ, et al. Analgesic effects of serotonin and receptorselective serotonin agonists in the rat spinal cord. Gen Pharmacol. 1991;22(2):247-51.

29. Moscarello MA, Lei H, Mastronardi FG, et al. Inhibition of peptidyl-arginine deiminases reverses protein-hypercitrullination and disease in mouse models of multiple sclerosis. Dis Model Mech. 2013 Mar;6(2):467-78. doi: 10.1242/dmm.010520. Epub 2012 Nov 1.

30. Knight JS, Subramanian V, O'Dell AA, et al. Peptidylarginine deiminase inhibition disrupts NET formation and protects against kidney, skin and vascular disease in lupus-prone MRL/lpr mice. Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2199-206. doi: 10.1136/annrheumdis- 2014-205365. Epub 2014 Aug 7.

31. Harvey JM, Broderick G, Bowie A, et al. Tracking post-infectious fatigue in clinic using routine Lab tests. BMC Pediatr. 2016 Apr 26;16:54. doi: 10.1186/s12887-016-0596-8.

32. Astrom E, Friman G, Pilstrom L. Effects of viral and mycoplasma infections on ultrastructure and enzyme activities in human skeletal muscle. Acta Pathol Microbiol Scand A. 1976 Mar;84(2):113-22.