О таргетных белках, участвующих в осуществлении нейропротекторных эффектов цитрата лития

Препараты на основе органических солей лития являются перспективными нейропротекторами, которые эффективны уже в микромолярном диапазоне концентраций и при этом отличаются высокой безопасностью (V класс токсичности).

Цель исследования – выяснение более детальных механизмов осуществления биологических и фармакологических эффектов цитрата лития посредством анализа возможных взаимодействий иона лития с белками протеома человека, которые представлены также в протеоме крысы.

Материал и методы. С использованием цитрата лития проведена экспериментальная валидация двух таргетных белков лития – гликоген синтетазы 3β (GSK-3β) и инозитол монофосфатазы 1 (IMPA1).

Результаты. Показано, что курсовой прием цитрата лития per os снижает активность этих белков в гидролизатах головного мозга крыс. Проведен анализ эффектов лития в масштабе протеомов человека и крысы. Установлено существование 47 белков в протеомах человека и крысы, активность которых зависит от ионов лития. Выделено четыре группы литий-зависимых белков: 1) регулируемые посредством киназы GSK3β; 2) модулирующие уровень инозитолфосфатов; 3) модулирующие метаболизм нейротрансмиттеров; 4) действующие посредством других механизмов.

1. Torshin IYu. Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. New York: Nova Biomedical Books; 2009.

2. Громова ОА, Торшин ИЮ, Гришина ТР и др. Систематический анализ молекулярно- физиологических эффектов миоинозитола: данные молекулярной биологии, экспериментальной и клинической медицины. Эффективная фармакотерапия. 2013; (28):4-12. [Gromova OA, Torshin IYu, Grishina TR, et al. A systematic analysis of the molecular physiological effects of myo-Inositol: evidence from molecular biology, experimental and clinical medicine. Effektivnaya farmakoterapiya. 2013;(28):4-12. (In Russ.)].

3. Громова ОА, Торшин ИЮ, Гришина ТР, Лисица АВ. Перспективы использования препаратов на основе органических солей кальция. Молекулярные механизмы кальция. Лечащий врач. 2013;(4):42–4. [Gromova OA, Torshin IYu, Grishina TR, Lisitsa AV. Prospects of use of preparations based on organic calcium salts. Molekulyarnye mekhanizmy kal'tsiya. Lechashchii vrach. 2013;(4):42–4. (In Russ.)].

4. Багметов МН. Церебропротективное действие композиций фенибута и фенотропила и их солей в условиях экспериментальной ишемии головного мозга. Дисс. докт. мед. наук. Волгоград; 2006. [Bagmetov MN. Cerebroprotective effect of the compositions of Phenotropil and phenibut and their salts in experimental cerebral ischemia. Diss. doct. med. sci. Volgograd; 2006.]

5. http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigmaaldrich/docs/Sigma/Bulletin /2/mak307bul.pdf

6. Jho Eh, Lomvardas S, Costantini F. A GSK3beta phosphorylation site in axin modulates interaction with beta-catenin and Tcf-mediated gene expression. Biochem Biophys Res Commun. 1999 Dec 9;266(1):28-35.

7. Jope RS, Johnson GV. The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3. Trends Biochem Sci. 2004 Feb;29(2):95-102.

8. Ali A, Hoeflich KP, Woodgett JR. Glycogen synthase kinase-3: properties, functions, and regulation. Chem Rev. 2001 Aug;101(8):2527-40.

9. Zheng J, Liu Z, Li W, et al. Lithium posttreatment confers neuroprotection through glycogen synthase kinase-3beta inhibition in intracerebral hemorrhage rats. J Neurosurg. 2016 Oct 14:1-9. [Epub ahead of print].

10. Foltz DR, Santiago MC, Berechid BE, Nye JS. Glycogen synthase kinase-3beta modulates notch signaling and stability. Curr Biol. 2002 Jun 25;12(12):1006-11.

11. Espinosa L, Ingles-Esteve J, Aguilera C, Bigas A. Phosphorylation by glycogen synthase kinase-3 beta down-regulates Notch activity, a link for Notch and Wnt pathways. J Biol Chem. 2003 Aug 22;278(34): 32227-35. Epub 2003 Jun 6.

12. Bolos V, Grego-Bessa J, de la Pompa JL. Notch signaling in development and cancer. Endocr Rev. 2007 May;28(3):339-63. Epub 2007 Apr 4.

13. Welsh GI, Proud CG. Glycogen synthase kinase-3 is rapidly inactivated in response to insulin and phosphorylates eukaryotic initiation factor eIF-2B. Biochem J. 1993 Sep 15;294 ( Pt 3):625-9.

14. Shim M, Smart RC. Lithium stabilizes the CCAAT/enhancer-binding protein alpha (C/EBPalpha) through a glycogen synthase kinase 3 (GSK3)-independent pathway involving direct inhibition of proteasomal activity. J Biol Chem. 2003 May 30;278(22):19674-81. Epub 2003 Mar 30.

15. Haimovich A, Eliav U, Goldbourt A. Determination of the lithium binding site in inositol monophosphatase, the putative target for lithium therapy, by magic-angle-spinning solid- state NMR. J Am Chem Soc. 2012 Mar 28;134(12):5647-51. doi: 10.1021/ja211794x. Epub 2012 Mar 15.

16. Ackermann KE, Gish BG, Honchar MP, Sherman WR. Evidence that inositol 1-phosphate in brain of lithium-treated rats results mainly from phosphatidylinositol metabolism. Biochem J. 1987 Mar 1;242(2):517-24.

17. Sherman WR, Gish BG, Honchar MP, Munsell LY. Effects of lithium on phosphoinositide metabolism in vivo. Fed Proc. 1986 Oct;45(11):2639-46.

18. Shtein L, Agam G, Belmaker RH, Bersudsky Y. Inositol-deficient food augments a behavioral effect of long-term lithium treatment mediated by inositol monophosphatase inhibition: an animal model with relevance for bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol. 2015 Apr;35(2):175-7. doi: 10.1097/JCP.0000000000000284.

19. Damri O, Sade Y, Toker L, et al. Molecular effects of lithium are partially mimicked by inositolmonophosphatase (IMPA)1 knockout mice in a brain region-dependent manner. Eur Neuropsychopharmacol. 2015 Mar;25(3):425-34. doi: 10.1016/j.euroneuro.2014.06.012. Epub 2014 Aug 7.

20. Ryves WJ, Harwood AJ. Lithium inhibits glycogen synthase kinase-3 by competition for magnesium. Biochem Biophys Res Commun. 2001;280(3):720-725.

21. Shannon RD. Revised effective ionic radii and systematic studies of interatomic distances in halides and chalcogenides. Acta Cryst. 1976. A32, 751-67. doi: 10.1107/S0567739476001551

22. Dudev T, Lim C. Competition between Li+ and Mg2+ in metalloproteins. Implications for lithium therapy. J Am Chem Soc. 2011 Jun 22;133(24):9506-15. doi: 10.1021/ja201985s. Epub 2011 May 31.

23. McManus EJ, Sakamoto K, Armit LJ, et al. Role that phosphorylation of GSK3 plays in insulin and Wnt signalling defined by knockin analysis. EMBO J. 2005 Apr 20;24(8):1571-83. Epub 2005 Mar 24.

24. Fan M, Song C, Wang T, et al. Protective effects of lithium chloride treatment on repeated cerebral ischemia-reperfusion injury in mice. Neurol Sci. 2015 Feb;36(2):315-21. doi: 10.1007/s10072-014-1943-x. Epub 2014 Sep 7.

25. Pollack SJ, Atack JR, Knowles MR, et al. Mechanism of inositol monophosphatase, the putative target of lithium therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Jun 21;91(13):5766-70.

26. Greasley PJ, Gore MG. Bovine inositol monophosphatase. Studies on the binding interactions with magnesium, lithium and phosphate ions. FEBS Lett. 1993 Sep 27;331(1-2):114-8.