Строение субарахноидальной лимфатикоподобной мембраны как менингеального селективного барьера и иммунологического регулятора

Выявленная с помощью нейровизуализации и молекулярной биологии субарахноидальная лимфатикоподобная мембрана (СЛИМ; англ. subarachnoid lymphatic-like membrane) представляет собой очень тонкий четвертый подпаутинный менингеальный слой, который покрывает кровеносные сосуды в субарахноидальном пространстве, выполняет функции управления иммунными клетками, регулирования тока цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), защиты и смазывания мозга.

Все компоненты дренажной системы центральной нервной системы (ЦНС), такие как интерстициальная жидкость, периваскулярные пространства, ЦСЖ, менингеальные лимфатические сосуды и шейные лимфатические узлы, работают в тесной взаимосвязи, обеспечивая не только удаление отходов и токсинов из мозга, но и поддержание гомеостаза для нормального функционирования нейронов. СЛИМ, как часть этой сложной системы, играет роль в транспортировке и фильтрации клеток и молекул, что способствует поддержанию иммунного ответа в ЦНС. Она образует оболочку вокруг мозга, сквозь которую могут пройти только очень маленькие молекулы, и, таким образом, участвует в отделении чистой ЦСЖ от «грязной».

СЛИМ может быть вовлечена в процессы, связанные с нейровоспалением и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз, что может открыть новые горизонты в лечении этих заболеваний и в изучении механизмов, лежащих в основе иммунного ответа в ЦНС.

Пересмотренная важнейшая роль мозговых оболочек в регуляции функций мозга, взаимодействие с другими компонентами дренажной системы, понимание функций СЛИМ как нового селективного барьера, участвующего в компартментализации подпаутинного пространства, дают новый взгляд на неврологические расстройства и открывают возможности для регенеративной терапии, направленной на нейродегенеративные заболевания.

1. Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2021 Apr 24;397(10284):1577-90. doi: 10.1016/S01406736(20)32205-4. Epub 2021 Mar 2.

2. 2023 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2023 Apr;19(4):1598-695. doi: 10.1002/alz.13016. Epub 2023 Mar 14.

3. Key A, Retzius G. Studien in der Anatomie des Nervensystems und des Bindegewebes. Vol. 1. Stockholm: Samson & Wallin; 1875.

4. Millen JW, Woollam DH. On the nature of the pia mater. Brain. 1961 Sep;84:514-20. doi: 10.1093/brain/84.3.514

5. Nicholas DS, Weller RO. The fine anatomy of the human spinal meninges. A light and scanning electron microscopy study. J Neurosurg. 1988 Aug;69(2):276-82. doi: 10.3171/jns.1988.69.2.0276

6. Krisch B, Leonhardt H, Oksche A. The meningeal compartments of the median eminence and the cortex. A comparative analysis in the rat. Cell Tissue Res. 1983;228(3):597640. doi: 10.1007/BF00211479

7. Krisch B, Leonhardt H, Oksche A. Compartments and perivascular arrangement of the meninges covering the cerebral cortex of the rat. Cell Tissue Res. 1984;238(3):459-74. doi: 10.1007/BF00219861

8. Angelov DN, Vasilev VA. Morphogenesis of rat cranial meninges. A light- and electronmicroscopic study. Cell Tissue Res. 1989 Jul;257(1):207-16. doi: 10.1007/BF00221652

9. Mestre H, Mori Y, Nedergaard M. The Brain's Glymphatic System: Current Controversies. Trends Neurosci. 2020 Jul;43(7):458-66. doi: 10.1016/j.tins.2020.04.003. Epub 2020 May 15.

10. Mestre H, Kostrikov S, Mehta RI,Nedergaard M. Perivascular spaces, glymphatic dysfunction, and small vessel disease. Clin Sci (Lond). 2017 Aug 10;131(17):2257-74. doi: 10.1042/CS20160381

11. Kumar A, Kumar R, Narayan RK, et al.Anatomical correlates for the newly discovered meningeal layer in the existing literature: A systematic review. Anat Rec (Hoboken). 2025 Jan;308(1):191-210. doi: 10.1002/ar.25524. Epub 2024 Jun 26.

12. O’Rahilly R, Müller F. The meninges in human development. J Neuropathol Exp Neurol. 1986 Sep;45(5):588-608. doi: 10.1097/00005072-198609000-00009

13. Schoenwolf GC, Bleyl SB, Brauer PR, Francis-West PH. Larsen's human embryology. 6th ed. London: Elsevier Health Sciences; 2021.

14. Dasgupta K, Jeong J. Developmental biology of the meninges. Genesis. 2019 May;57(5):e23288. doi: 10.1002/dvg.23288. Epub 2019 Mar 13.

15. Batarfi M, Valasek P, Krejci E, et al. The development and origins of vertebrate meninges. Biol Commun. 2017;62(2):73-81. doi: 10.21638/11701/spbu03.2017.203

16. Danielian PS, Muccino D, Rowitch DH, et al. Modification of gene activity in mouse embryos in utero by a tamoxifen-inducible form of Cre recombinase. Curr Biol. 1998 Dec 3;8(24):1323-6. doi: 10.1016/s09609822(07)00562-3

17. Jiang X, Iseki S, Maxson RE, et al. Tissueorigins and interactions in the mammalian skull vault. Dev Biol. 2002 Jan 1;241(1):106-16. doi: 10.1006/dbio.2001.0487

18. Yoshida T, Vivatbutsiri P, Morriss-Kay G, et al. Cell lineage in mammalian craniofacial mesenchyme. Mech Dev. 2008 Sep-Oct;125(910):797-808. doi: 10.1016/j.mod.2008.06.007. Epub 2008 Jun 20.

19. Tani S, Chung UI, Ohba S, Hojo H. Understanding paraxial mesoderm development and sclerotome specification for skeletal repair. Exp Mol Med. 2020 Aug;52(8):1166-77. doi: 10.1038/s12276-020-0482-1. Epub 2020 Aug 13.

20. Pla V, Bitsika S, Giannetto MJ, et al.Structural characterization of SLYM – a 4th meningeal membrane. Fluids Barriers CNS. 2023 Dec 14;20(1):93. doi: 10.1186/s12987023-00500-w

21. Mollgard K, Beinlich FRM, Kusk P, et al. A mesothelium divides the subarachnoid space into functional compartments. Science. 2023 Jan 6;379(6627):84-8. doi: 10.1126/science.adc8810. Epub 2023 Jan 5.

22. Kothur K, Wienholt L, Brilot F, Dale RC.CSF cytokines/chemokines as biomarkers in neuroinflammatory CNS disorders: A systematic review. Cytokine. 2016 Jan;77:227-37. doi: 10.1016/j.cyto.2015.10.001. Epub 2015 Oct 14.

23. Benias PC, Wells RG, Sackey-Aboagye B,et al. Structure and Distribution of an Unrecognized Interstitium in Human Tissues. Sci Rep. 2018;8(1):4947. doi: 10.1038/s41598-018-23062-6. Erratum in: Sci Rep. 2020;10(1):3324. doi: 10.1038/s41598-020-58958-9

24. Louveau A, Filiano AJ, Kipnis J. Meningealwhole mount preparation and characterization of neural cells by flow cytometry. Curr Protoc Immunol. 2018 Apr;121(1):e50. doi: 10.1002/cpim.50. Epub 2018 Apr 16.

25. Linnerbauer M, Wheeler MA, Quintana FJ.Astrocyte Crosstalk in CNS Inflammation. Neuron. 2020 Nov 25;108(4):608-22. doi: 10.1016/j.neuron.2020.08.012. Epub 2020 Sep 7.

26. Natale G, Limanaqi F, Busceti CL, et al.Glymphatic System as a Gateway to Connect Neurodegeneration From Periphery to CNS. Front Neurosci. 2021 Feb 9;15:639140. doi: 10.3389/fnins.2021.639140

27. Jessen NA, Munk AS, Lundgaard I,Nedergaard M. The Glymphatic System: A Beginner's Guide. Neurochem Res. 2015 Dec;40(12):2583-99. doi: 10.1007/s11064-0151581-6. Epub 2015 May 7.

28. Bohr T, Hjorth PG, Holst SC, et al. The glymphatic system: Current understanding and modeling. iScience. 2022 Aug 20;25(9):104987. doi: 10.1016/j.isci.2022.104987

29. Virchow R. Ueber die Erweiterung kleinererGefässe. Arch Pathol Anat Physiol Klin Med. 1851;3:427-62.

30. Robin C. Recherches sur quelques particularitеs de la structure des capillaires de l'encеphale. J Physiol Homme Anim. 1859;2:537-48.

31. Nakada T. Virchow-Robin space and aquaporin-4: new insights on an old friend. Croat Med J. 2014 Aug 28;55(4):328-36. doi: 10.3325/cmj.2014.55.328

32. Семячкина-Глушковская ОВ. Лимфатическая система в оболочках мозга: новые открытия в нейрофизиологии. Сибирское медицинское обозрение. 2017;(6):5-12.

33. Nikolenko VN, Oganesyan MV, Vovkogon AD, et al. Current Understanding of Central Nervous System Drainage Systems: Implications in the Context of Neurodegenerative Diseases. Curr Neuropharmacol. 2020;18(11):1054-63. doi: 10.2174/1570159X17666191113103850

34. Hablitz LM, Nedergaard M.The Glymphatic System: A Novel Component of Fundamental Neurobiology. J Neurosci. 2021 Sep 15;41(37):7698-711. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0619-21.2021

35. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid? Sci Transl Med. 2012 Aug 15;4(147):147ra111. doi: 10.1126/scitranslmed.3003748

36. Iliff JJ, Chen MJ, Plog BA, et al.Impairment of glymphatic pathway function promotes tau pathology after traumatic brain injury. J Neurosci. 2014 Dec 3;34(49):16180-93. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3020-14.2014

37. Patel TK, Habimana-Griffin L, Gao X, et al.Dural lymphatics regulate clearance of extracellular tau from the CNS. Mol Neurodegener. 2019 Feb 27;14(1):11. doi: 10.1186/s13024-019-0312-x

38. Xie L, Kang H, Xu Q, et al. Sleep drivesmetabolite clearance from the adult brain. Science. 2013 Oct 18;342(6156):373-7. doi: 10.1126/science.1241224

39. Eide PK, Vinje V, Pripp AH, et al. Sleepdeprivation impairs molecular clearance from the human brain. Brain. 2021 Apr 12;144(3):863-74. doi: 10.1093/brain/awaa443

40. Eide PK, Ringstad G. Cerebrospinal fluidegress to human parasagittal dura and the impact of sleep deprivation. Brain Res. 2021 Dec 1;1772:147669. doi: 10.1016/j.brainres.2021.147669. Epub 2021 Sep 26.

41. Rennels ML, Blaumanis OR, Grady PA.Rapid solute transport throughout the brain via paravascular fluid pathways. Adv Neurol. 1990;52:431-9.

42. Annadurai N, De Sanctis JB, Hajduch M,Das V. Tau secretion and propagation: Perspectives for potential preventive interventions in Alzheimer's disease and other tauopathies. Exp Neurol. 2021 Sep;343:113756. doi: 10.1016/j.expneurol.2021.113756. Epub 2021 May 12.

43. Goedert M, Eisenberg DS, Crowther RA.Propagation of Tau Aggregates and Neurodegeneration. Annu Rev Neurosci. 2017 Jul 25;40:189-210. doi: 10.1146/annurevneuro-072116-031153

44. Dreha-Kulaczewski S, Joseph AA, Merboldt KD, et al. Inspiration is the major regulator of human CSF flow. J Neurosci. 2015 Feb 11;35(6):2485-91. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3246-14.2015

45. Dreha-Kulaczewski S, Joseph AA,Merboldt KD, et al. Identification of the Upward Movement of Human CSF In Vivo and its Relation to the Brain Venous System. J Neurosci. 2017 Mar 1;37(9):2395-402. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2754-16.2017. Epub 2017 Jan 30.

46. Ducoli L, Detmar M. Beyond PROX1: transcriptional, epigenetic, and noncoding RNA regulation of lymphatic identity and function. Dev Cell. 2021 Feb 22;56(4):406-26. doi: 10.1016/j.devcel.2021.01.018

47. Mathiesen BK, Miyakoshi LM, Cederroth CR, et al. Delivery of gene therapy through a cerebrospinal fluid conduit to rescue hearing in adult mice. Sci Transl Med. 2023 Jun 28;15(702):eabq3916. doi: 10.1126/scitranslmed.abq3916. Epub 2023 Jun 28.

48. Hills BA, Burke JR, Thomas K. Surfactantbarrier lining peritoneal mesothelium: lubricant and release agent. Perit Dial Int. 1998 MarApr;18(2):157-65. doi: 10.1177/089686089801800203

49. Mutsaers SE, Pixley FJ, Prele CM, Hoyne GF. Mesothelial cells regulate immune responses in health and disease: role for immunotherapy in malignant mesothelioma. Curr Opin Immunol. 2020 Jun;64:88-109. doi: 10.1016/j.coi.2020.04.005. Epub 2020 May 30.

50. Merlini A, Haberl M, Strauss J, et al.Distinct roles of the meningeal layers in CNS autoimmunity. Nat Neurosci. 2022 Jul;25(7):887-99. doi: 10.1038/s41593-02201108-3. Epub 2022 Jun 30.

51. Nabeshima S, Reese TS, Landis DM,Brightman MW. Junctions in the meninges and marginal glia. J Comp Neurol. 1975 Nov 15;164(2):127-69. doi: 10.1002/cne.901640202

52. Orlin JR, Osen KK, Hovig T.Subdural compartment in pig: a morphologic study with blood and horseradish peroxidase infused subdurally. Anat Rec. 1991 May;230(1):22-37. doi: 10.1002/ar.1092300104

53. Grubb S. Ultrastructure of the brain waste-clearance pathway. bioRxiv. 2023:2023:04.14.536712. doi: 10.1101/2023.04.14.536712

54. Mapunda JA, Pareja J, Vladymyrov M, et al. VE-cadherin in arachnoid and pia mater cells serves as a suitable landmark for in vivo imaging of CNS immune surveillance and inflammation. Nat Commun. 2023 Sep 20;14(1):5837. doi: 10.1038/s41467-023-41580-4

55. Al Barashdi MA, Ali A, McMullin MF,Mills K. Protein tyrosine phosphatase receptor type C (PTPRC or CD45). J Clin Pathol. 2021 Sep;74(9):548-52. doi: 10.1136/jclinpath-2020206927. Epub 2021 May 26.

56. Rustenhoven J, Drieu A, Mamuladze T, et al. Functional characterization of the dural sinuses as a neuroimmune interface. Cell. 2021 Feb 18;184(4):1000-16.e27. doi: 10.1016/j.cell.2020.12.040. Epub 2021 Jan 27.

57. Brioschi S, Wang WL, Peng V, et al.Heterogeneity of meningeal B cells reveals a lymphopoietic niche at the CNS borders. Science. 2021 Jul 23;373(6553):eabf9277. doi: 10.1126/science.abf9277. Epub 2021 Jun 3.

58. Mohamed AZ, Cumming P, Götz J, Nasrallah F; Department of Defense Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Tauopathy in veterans with long-term posttraumatic stress disorder and traumatic brain injury. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019 May;46(5):1139-51. doi: 10.1007/s00259-0184241-7. Epub 2019 Jan 7.

59. Flatt JD, Gilsanz P, Quesenberry CP Jr, et al. Post-traumatic stress disorder and risk of dementia among members of a health care delivery system. Alzheimers Dement. 2018 Jan;14(1):28-34. doi: 10.1016/j.jalz.2017.04.014. Epub 2017 Jun 13.

60. Tsuchiya K, Suzuki Y, Yoshimura K, et al. Macrophage Mannose Receptor CD206 Predicts Prognosis in Community-acquired Pneumonia. Sci Rep. 2019;9(1):18750. doi: 10.1038/s41598-019-55289-2. Erratum in: Sci Rep. 2020;10(1):3324. doi: 10.1038/s41598020-58958-9