Эффективность и безопасность препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества у взрослых в реальной клинической практике с позиции фармакокинетического и фармакогенетического подхода

Целью настоящего исследования явился анализ эффективности и переносимости вальпроата пролонгированного действия (ВК) у взрослых пациентов с фокальной или генерализованной эпилепсией в реальной клинической практике в трех регионах Российской Федерации (Красноярск, Москва, Самара).

Пациенты и методы. В исследование включены взрослые пациенты с фокальной (n=63) или генерализованной (n=31) эпилепсией, получавшие на протяжении не менее 1 года стабильную дозу препарата в монотерапии (n=64; 68%) либо в комбинации (n=30; 31,9%) c одним из противоэпилептических препаратов (ПЭП): леветирацетам, ламотриджин, топирамат, перампанел. По торговым наименованиям препаратов частота применения оказалась следующей: Депакин® хроно (61,7%), Конвулекс® (16%), Депакин® хроносфера (9,6%), Вальпарин® ХР (8,5%) и Энкорат® хроно (4,3%).

Результаты. Ремиссия эпилептических припадков на период свыше 1 года в большинстве случаев достигалась при применении средних (1000 мг) и низких (<1000 мг) суточных доз ВК и составила в целом при фокальной эпилепсии (ФЭ) 49,2%, а при идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ) – 67,7%. Частота достижения медикаментозной ремиссии была максимальной при приеме препарата депакин хроносфера среди пациентов как с ФЭ, так и с ИГЭ и составила 100 и 75% соответственно. Эффективность терапии препаратами ВК как при ФЭ, так и при ИГЭ снижалась в ряду: депакин хроно, конвулекс, вальпарин ХР. При применении препарата энкорат хроно ни в одном случае клиническая ремиссия не была достигнута.

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями (НПР) являлись: повышение массы тела, нарушение менструального цикла, тремор и выпадение волос, однако их суммарная частота (16%) оказалась существенно более низкой, чем считалось ранее. Побочные эффекты в половине случаев наблюдались на фоне приема суточной дозы ВК 1000 мг и более, в 50% случаев НПР отме- чены на фоне комбинированной терапии препаратами ВК с топираматом (n=5) и ламотриджином (n=2). НПР чаще регистрировались у гетерозиготных носителей однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) CYP2C9*3 (27,3%) по сравнению с носителями распространенного («дикого») аллельного варианта CYP2C9*1, а у гетерозиготных носителей CYP2C9*3 и CYP2C9*2 НПР регистрировались преимущественно на фоне приема низких суточных доз ВК.

Частота встречаемости среди ОНП гена CYP2C9 оказалась максимальной: CYP2C9*1/*1 – у 68 (72,3%) пациентов, CYP2C9*2 – у 14 (14,9%), CYP2C9*3 – у 11 (11,7%). Компаунд-гетерозигота CYP2C9*2/*3 зарегистрирована в одном случае (1,06%).

Недостаточный эффект применения ПЭП требует проведения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ), а для исключения НПР необходимо проведение фармакогенетического исследования до или на ранних этапах титрации ВК с определением стартовой дозировки ВК, скорости титрации и терапевтической дозы. ТЛМ и фармакогенетическое исследование позволяют оптимизировать индивидуальный подбор ПЭП. 

1. Карлов ВА. Эпилепсия у детей и взрослых, женщин и мужчин. Москва: Медицина; 2010. 720 с. [Karlov VA. Epilepsiya u detei i vzroslykh, zhenshchin i muzhchin [Epilepsy in children and adults, women and men]. Moscow: Meditsina; 2010. 720 p.].

2. Власов ПН. Фокальные эпилепсии: выбор противоэпилептических препаратов у взрослых в поликлинических условиях. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;(1S):4-10 [Vlasov PN. Partial epilepsies: Choice of antiepileptic drugs in adults in the outpatient setting. Nevrologiya, Neiropsikhiatriya, Psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2016;(1S): 4-10 (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711-2016-1S-4-10

3. Кукес ВГ. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. Москва: Реафарм; 2004. 144 с. [Kukes VG. Metabolizm lekarstvennykh sredstv: kliniko- farmakologicheskie aspekty [Metabolism of medicines: clinical and pharmacological aspects]. Moscow: Reafarm; 2004. 144 p.].

4. Шнайдер НА, Сычев ДА, Пилюгина МС и др. Значение фармакогенетики вальпроевой кислоты в индивидуальном подходе к лечению страдающих эпилепсией женщин фертильного возраста. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2011;111(5-2):31-7 [Shnaider NA, Sychev DA, Pilyugina MS, et al. Valproic acid pharmacogenetics in an individual approach to treatment of women of childbearing age with epilepsy. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova = SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2011;111(5-2):31-7 (In Russ.)].

5. Argikar UA, Remmel RP. Effect of aging on glucuronidation of valproic acid in human liver microsomes and the role of UDP-glucuronosyltransferase UGT1A4, UGT1A8, and UGT1A10. Drug Metab Dispos. 2009 Jan;37(1):229-36. doi: 10.1124/dmd.108.022426

6. Abbott FS, Anari MR. Chemistry and biotransformation. In: Loscher W, editor. Milestones in drug therapy, valproate. Basel: Birkhauser Verlag; 1999. P. 47-75.

7. Kasperaviciute D, Sisodiya SM. Epilepsy pharmacogenetics. Pharmacogenomics. 2009;(10): 817-36. doi: 10.2217/pgs.09.34

8. Шнайдер НА, Дмитренко ДВ. Хроническая интоксикация вальпроевой кислотой в эпилептологии: диагностика и лечение. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016; 8(2): 94-9 [Shnaider NA, Dmitrenko DV. Chronic valproic acid intoxication in epileptology: diagnosis and treatment. Nevrologiya, Neiropsikhiatriya, Psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2016;8(2):94-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-

9. -2016-2-94-99

10. Kiang TK, Ho PC, Anari MR, et al. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with the CYP2C9*1/*1 genotype. Toxicol Sci. 2006 Dec;94(2):261-71. doi: 10.1093/toxsci/kfl096

11. Brusturean-Bota E, Trifa AP, Coada CA, et al. Impact of CYP2C9 genetic polymorphisms on valproate dosage, plasma concentrations of valproate and clinical response to valproate. Hum Veterinary Med Int J Bioflux Soc. 2013; 5(3):94-8.

12. Scordo MG, Aklillu E, Yasar U, et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population. Br J ClinPharmacol. 2001;52(4):447-50. doi: 10.1046/j.0306-5251.2001.01460.x

13. Сычев ДА, Раменская ГВ, Игнатьев ИВ и др. Клиническая фармакогенетика. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2007. 230 с. [Sychev DA, Ramenskaya GV, Ignat'ev IV, et al. Klinicheskaya farmakogenetika [Clinical pharmacogenetics]. Moscow: GEOTAR-Media; 2007. 230 p.].

14. Shnayder N, Dmitrenko D, Sharavii L, et al. The frequency of polymorphic alleles of CYP2C9 gene in Russian and Tuvan children with epilepsy. Eur J Pediatr Neurol. 2014;18:822.

15. Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Говорина ЮБ и др. Генетические особенности метаболизма вальпроатов как фактор риска развития нежелательных лекарственных явлений. Современные проблемы науки и образования. 2015;(5):1-9 [Dmitrenko DV, Shnaider NA, Govorina YuB, et al. Genetic peculiarities of valproate metabolism as a risk factor for the development of unwanted medicinal phenomena. Sovremennye Problemy Nauki i Obrazovaniya. 2015;(5):1-9 (In Russ.)].

16. Агранович ОВ, Белопасов ВВ, Белоусова ЕД и др. Лечение фокальных эпилепсий: роль вальпроевой кислоты (депакина). Заключение экспертного совета. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(3): 91-2 [Agranovich OV, Belopasov VV, Belousova ED, et al. Treatment of focal epilepsy: the role of valproic acid (depakin). Expert opinion. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova = SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2010;110(3): 91-2 (In Russ.)].

17. Рудакова ИГ, Белова ЮА. Эффективность лечения эпилепсии в Московской области в современных условиях лекарственного обеспечения. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(3):10-4 [Rudakova IG, Belova YA. Efficiency of epilepsy treatment in the Moscow Region under the present-day conditions of drug provision. Nevrologiya, Neiropsikhiatriya, Psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2015;7(3):10-4 (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711-2015-3-10-14

18. Зырянов СК, Фитилев СБ, Шкребнева ИИ, Возжаев АВ. Взаимозаменяемость препаратов – клиническая эффективность, безопасность. Неврология нейропсихиатрия психосоматика. 2017;(спецвыпуск 1):4-10 [Zyryanov SK, Fitilev SB, Shkebneva II, et al. Drug interchangeability: Clinical efficacy and safety. Nevrologiya, Neiropsikhiatriya, Psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2017; (Special Issue 1):4-10 (InRuss.)]. doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-4-10

19. Белоусов ДЮ, Быстрицкая ЛН, Афанасьева ЕВ. Клинико-экономический анализ микрогранулированной формы вальпроевой кислоты при фокальной эпилепсии взрослых (реальная практика назначений). Качественная клиническая практика. 2016; (1):4-13 [Belousov DYu, Bystritskaya LN, Afanas'eva EV. Clinical and economic analysis of the micro-granulated form of valproic acid in adults with focal epilepsy (actual prescribing practice). Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika. 2016;(1):4-13 (In Russ.)].

20. Власов ПН, Орехова НВ, Антонюк МВ, Филатова НВ. Побочные эффекты вальпроатов. Клиническая эпилептология. 2009;(1):3-7 [Vlasov PN, Orekhova NV, Antonyuk MV, Filatova NV. Side effects of valproate. Klinicheskaya Epileptologiya. 2009;(1): 3-7 (In Russ.)].

21. Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Говорина ЮБ и др. Этнические аспекты носительства полизморфизмов гена CYP2C9 у детей и подростков с эпилепсией в Восточной и Северо-Восточной Сибири. Современные проблемы науки и образования. 2015;(6):1-6 [Dmitrenko DV, Shnaider NA, Govorina YuB, et al. Ethnic aspects of carriage of polysorphisms of the CYP2C9 gene in children and adolescents with epilepsy in Eastern and NorthEastern Siberia. Sovremennye Problemy Nauki i Obrazovaniya. 2015;(6):1-6 (In Russ.)].

22. Klotz U. The role of pharmacogenetics in the metabolism of antiepileptic drugs: pharmacokinetic and therapeutic implications. Clin Pharmacokinet. 2007;46:271-9. doi: 10.2165/00003088-200746040-00001

23. Loscher W, Klotz U, Zimprich F, et al. The clinical impact of pharmacogenetics on the treatment of epilepsy. Epilepsia. 2009;50:1-23. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01716.x

24. Shnayder NA, Pilyugina MS, Dmitrenko DV, et al. Pharmacogenetics of valproic acid as unmodified risk factor of adverse drug reactions. Med Health Sci J. 2011;7:20-8. doi: 10.15208/mhsj.2011.129

25. Kumari R, Lakhan R, Garg RK, et al. Pharmacogenomic association study on the role of drug metabolizing, drug transporters and drug target gene polymorphisms in drug-resistant epilepsy in a north Indian population. Indian J Human Gen. 2011;17(4):32-40. doi: 10.4103/0971-6866.80357

26. Saruwatari J, Ishitsu T, Nakagawa K. Update on the genetic polymorphisms of drug – metabolizing enzymes in antiepileptic drug therapy. Pharmaceuticals. 2010;3:2709-32. doi: 10.3390/ph3082709

27. Toth K, Budi T, Kiss A, et al. Phenoconversion of CYP2C9 in epilepsy limits the predictive value of CYP2C9 genotype in optimizing valproate therapy. Pers Med. 2015;12:201-9. doi: 10.2217/pme.14.82

28. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138:103-41. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.12.007