Взаимозаменяемость препаратов – клиническая эффективность, безопасность

Статья посвящена проблеме взаимозаменяемости оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов. Обращаясь к официальной терминологии и нормативным документам, регулирующим регистрацию дженериков в нашей стране и за рубежом, авторы констатируют отсутствие согласованного подхода к оценке взаимозаменяемости препаратов и указывают на некоторые недостатки использования метода доказательства биоэквивалентности сравниваемых препаратов в качестве подтверждения их терапевтической эквивалентности, а также отмечают недостаточное внимание в сфере отечественного регулирования обращения лекарственных средств к вопросам надлежащего использования дженериков. Особенно остро проблема взаимозаменяемости стоит при назначении лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном, в частности противосудорожных препаратов. Результаты исследований, рассмотренных в статье, демонстрируют необходимость крайне осторожного подхода при назначении генерических препаратов в терапии эпилепсии в связи с возможным ухудшением течения заболевания. Авторы приходят к выводу, что далеко не всегда лечение более дешевыми дженериками оказывается более экономичным. Необходимо с осторожностью подходить к вопросу замены оригинального препарата на воспроизведенный, опираясь на данные надлежащим образом спланированных и проведенных исследований терапевтической эквивалентности.

оригинальный лекарственный препарат, воспроизведенный лекарственный препарат, биоэквивалентность, терапевтическая эквивалентность, узкий терапевтический диапазон, противосудорожные препараты, эпилепсия

1. Гуревич КГ, Мешковский АП. Определение биоэквивалентности: сравнительный подход. Москва: Октябрь; 2001. Т. 2. С. 43 [Gurevich KG, Meshkovskii AP. Opredelenie bioekvivalentnosti: sravnitel'nyi podkhod [Definition of bioequivalence: a comparative approach]. Moscow: Oktyabr'; 2001. Vol. 2. P. 43].

2. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability. WHO Technical Report Series. 2006;937 Annex 7:347-90.

3. Available from: www.fda.gov

4. Батищева ГА, Мубаракшина ОА, Курбатова ЕИ. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные препараты в кардиологи: проблемы взаимозаменяемости препаратов бисопролола. Consilium Medicum. 2016;10:50-4 [Batishcheva GA, Mubarakshina OA, Kurbatova EI. Original and reproduced drugs in cardiologists: problems of the interchangeability of bisoprolol preparations. Consilium Medicum. 2016;10:50-4 (In Russ.)].

5. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ от 12.04.2010 (ред. от 03.07.2016) [Federal Law «On the circulation of medicinal products» No. 61-FZ of 12.04.2010 (as amended on 03.07.2016)].

6. Зырянов СК, Белоусов ЮБ. Проблема качества генериков и оценка их соответствия оригинальным препаратам. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010;12(4):314-20 [Zyryanov SK, Belousov YuB. Quality of Generic Drug Products and Equivalence to Original Drug Products. Klinicheskaya Mikrobiologiya i Antimikrobnaya Khimioterapiya. 2010;12(4): 314-20 (In Russ.)].

7. Зырянов СК, Белоусов ЮБ. Оригинальные препараты или дженерики: как выбрать? Журнал неврологии и психиатрии им. С.С Корсакова. Эпилепсия. 2008; 108(S2):43-8 [Zyryanov SK, Belousov YuB. Original drugs or generics: how to choose? Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova = SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2008;108(S2):43-8 (In Russ.)].

8. Мешковский АП. Зарубежный опыт упрощения выведения новых лекарств на рынок. Фармацевтический вестник. 2014 Июнь; №21 [Meshkovskii AP. Foreign experience of simplifying the introduction of new drugs on the market. Farmatsevticheskii Vestnik. 2014 June; №21 (In Russ.)].

9. Хохлов АЛ, Лилеева ЕГ. Анализ качества проведения исследований биоэквивалентности и фармакокинетики в России. Качественная клиническая практика. 2016;(2): 64-70 [Khokhlov AL, Lileeva EG. Analysis of the quality of bioequivalence and pharmacokinetic studies in Russia. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika. 2016;(2):64-70 (In Russ.)].

10. Meredith PA. Potential concerns about generic substitution: bioequivalence of different amlodipine salt forms. Curr Med Res Opin. 2009;25(9):2179-89. doi: 10.1185/03007990903116867

11. Yu LX, Li B, editors. FDA Bioequivalence Standards. AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series. Springer; 2014. 194 p.

12. Yu LX, Jiang W, Zhang X, et al. Novel bioequivalence approach for narrow therapeutic index drugs. Clin Pharmacol Ther. 2015;97(3): 286-91. doi: 10.1002/cpt.28

13. Резолюция заседания рабочей группы Российской противоэпилептической лиги. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2016;8(4):109-11 [Resolution of the meeting of the working group of the Russian antiepileptic league. Epilepsiya i Paroksizmal'nye Sostoyaniya. 2016;8(4):109-11 (In Russ.)].

14. Hottinger M, Liang BA. Deficiencies of the FDA in evaluating generic formulations: addressing narrow therapeutic index drugs. Amer J Law Med. 2012;38:667-89. doi: 10.1177/009885881203800403

15. Sankar R, Glauser TA. Understanding therapeutic equivalence in epilepsy. CNS Spectr. 2010 Feb;15(2):112-23. doi: 10.1017/S1092852900027358

16. Antiepileptic drugs: new advice on switching between different manufacturers’ products for a particular drug. Available from: www.gov.uk/

17. Atif M, Azeem M, Sarwar MR. Potential problems and recommendations regarding substitution of generic antiepileptic drugs: a systematic review of literature. Springerplus. 2016;5:182. doi: 10.1186/s40064-016-1824-2

18. Sachdeo RC, Belendiuk G. Generic versus branded carbamazepine. Lancet. 1987 Jun 20;1(8547):1432. doi: 10.1016/S0140-6736(87)90619-2

19. Welty TE, Pickering PR, Hale BC, et al. Loss of seizure control associated with generic substitution of carbamazepine. Ann Pharmacother. 1992;26:775-7. doi: 10.1177/106002809202600605

20. Koch G, Allen JP. Untoward effects of generic carbamazepine therapy. Arch Neurol. 1987;44(6):578-9. doi: 10.1001/archneur.1987.00520180004003

21. Hartley R, Aleksandrowicz J, Bowmer CJ, et al. Dissolution and relative bioavailability of two carbamazepine preparations for children with epilepsy. J Pharm Pharmacol. 1991;43(2):117-9. doi: 10.1111/j.2042-7158.1991.tb06644.x

22. Berg MJ, Gross RA, Tomaszewski KJ, et al. Generic substitution in the treatment of epilepsy: case evidence of breakthrough seizures. Neurology. 2008;71(7):525-30. doi: 10.1212/01.wnl.0000319958.37502.8e

23. Hartley R, Aleksandrowicz J, Ng PC, et al. Breakthrough seizures with generic carbamazepine: a consequence of poorer bioavailability? Br J Clin Pract. 1990;44(7):270-3.

24. Meyer MC, Straughn AB, Jarvi EJ, et al. The bioinequivalence of carbamazepine tablets with a history of clinical failures. Pharm Res. 1992;9(12):1612-6. doi: 10.1023/A:1015872626887

25. Jain K. Investigation and management of loss of efficacy of an antiepileptic medication using carbamazepine as an example. J R Soc Med. 1993;86(3):133-6.

26. Gilman JT, Alvarez LA, Duchowny M. Carbamazepine toxicity resulting from generic substitution. Neurology. 1993;43(12):2696-7. doi: 10.1212/WNL.43.12.2696

27. Jumao-as A, Bella I, Craig B, et al. Comparison of steady-state blood levels of two carbamazepine formulations. Epilepsia. 1989; 30(1):67-70. doi: 10.1111/j.1528-1157.1989.tb05283.x

28. Reunanen M, Heinonen EH, Nyman L, Anttila M. Comparative bioavailability of carbamazepine from two slow-release preparations. Epilepsy Res. 1992;11(1):61-6. doi: 10.1016/0920-1211(92)90022-L

29. Neuvonen PJ. Bioavailability and central side effects of different carbamazepine tablets. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1985;23(4): 226-32.

30. Olling M, Mensinga TT, Barends DM, et al. Bioavailability of carbamazepine from four different products and the occurrence of side effects. Biopharm Drug Dispos. 1999;20(1):19-

31. doi: 10.1002/(SICI)1099-081X(199901)20:1<19::AID-BDD152>3.0.CO;2-Q

32. Garnett WR, Gilbert TD, O’Connor P. Patterns of care, outcomes, and direct health plan costs of antiepileptic therapy: a pharmacoeconomic analysis of the available carbamazepine formulations. Clin Ther. 2005;27(7):1092-103. doi: 10.1016/j.clinthera.2005.07.008

33. Yamada M, Welty TE. Generic substitution of antiepileptic drugs: a systematic review of prospective and retrospective studies. Ann Pharmacother. 2011;45(11):1406-15. doi: 10.1345/aph.1Q349

34. Soryal I, Richens A. Bioavailability and dissolution of proprietary and generic formulations of phenytoin. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(8):688-91. doi: 10.1136/jnnp.55.8.688

35. Chen SS, Allen J, Oxley J, Richens A. Comparative bioavailability of phenytoin from generic formulations in the United Kingdom. Epilepsia. 1982;23(2):149-52. doi: 10.1111/j.1528-1157.1982.tb05062.x

36. Margolese HC, Wolf Y, Desmarais JE, Beauclair L. Loss of response after switching from brand name to generic formulations: three cases and a discussion of key clinical considerations when switching. Int Clin Psychopharmacol. 2010;25(3):180-2. doi: 10.1097/YIC. 0b013e328337910b

37. Sherr JD, Kelly DL. Substitution of immediate-release valproic acid for divalproex sodium for adult psychiatric inpatients. Psychiatr Serv. 1998;49(10):1355-7. doi: 10.1176/ps.49.10.1355

38. Levine J, Chengappa KN, Parepally H. Side effect profile of entericcoated divalproex sodium versus valproic acid. J Clin Psychiatry. 2000;61(9):680-1. doi: 10.4088/JCP.v61n0914h

39. Sherwood BE, Shellhorn E, Suppes T. Gastrointestinal side-effects after switch to generic valproic acid. Pharmacopsychiatry. 1998;31(3):114. doi: 10.1055/s-2007-979310

40. Wassef AA, Winkler DE, Roache AL, et al. Lower effectiveness of divalproex versus valproic acid in a prospective, quasi-experimental clinical trial involving 9,260 psychiatric admissions. Am J Psychiatry. 2005;162(2):330-9. doi: 10.1176/appi.ajp.162.2.330

41. Zarate CA Jr, Tohen M, Narendran R, et al. The adverse effect profile and efficacy of divalproex sodium compared with valproic acid: a pharmacoepidemiology study. J Clin Psychiatry. 1999;60(4):232-6. doi: 10.4088/JCP.v60n0405

42. Schwartz TL, Massa JL, Gupta S, et al. Divalproex sodium versus valproic acid in hospital treatment of psychotic disorders. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2000;2(2):45-8. doi: 10.4088/PCC.v02n0203

43. Armstrong TS, Choi S, Walker J, Gilbert MR. Seizure risk in brain tumor patients with conversion to generic levetiracetam. J Neurooncol. 2010;98(1):137-41. doi: 10.1007/s11060-009-0066-3

44. Fitzgerald CL, Jacobson MP. Generic substitution of levetiracetam resulting in increased incidence of breakthrough seizures. Ann Pharmacother. 2011;45(5):e27. doi: 10.1345/aph.1P765

45. Chaluvadi S, Chiang S, Tran L, et al. Clinical experience with generic levetiracetam in people with epilepsy. Epilepsia. 2011;52(4):810-5. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03025.x

46. Duh MS, Paradis PE, Latremouille-Viau D, et al. The risks and costs of multiple-generic substitution of topiramate. Neurology. 2009;72(24): 2122-9. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181aa5300

47. Pineyro-Lopez A, Pineyro-Garza E, Gomez-Silva M, et al. Bioequivalence of single 100-mg doses of two oral formulations of topiramate: an open-label, randomized-sequence, two-period crossover study in healthy adult male Mexican volunteers. Clin Ther. 2009; 31(2):411-7. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.02.001

48. Bankstahl M, Bankstahl JP, Lö scher W. Is switching from brand name to generic formulations of phenobarbital associated with loss of antiepileptic efficacy? A pharmacokinetic study with two oral formulations (Luminal® vet, Phenoleptil®) in dogs. BMC Vet Res. 2013;9(1):202. doi: 10.1186/1746-6148-9-202

49. Cook A, Bensalem-Owen M, Owens-Acey T, et al. Pharmacokinetic variations and impact on seizures after brand to generic substitution of oxcarbazepine in adults with epilepsy. In: Epilepsia. Malden: Wiley-Blackwell Publishing, Inc.; 2009. P. 111.

50. Makus KG, McCormick J. Identification of adverse reactions that can occur on substitution of generic for branded lamotrigine in patients with epilepsy. Clin Ther. 2007;29(2):334-41. doi: 10.1016/j.clinthera.2007.02.005

51. Nielsen KA, Dahl M, Tommerup E, Wolf P. Comparative daily profiles with different preparations of lamotrigine: a pilot investigation. Epilepsy Behav. 2008;13(1):127-30. doi: 10.1016/j.yebeh.2008.02.020

52. Srichaiya A, Longchoopol C, Oo-Puthinan S, et al. Bioequivalence of generic lamotrigine 100-mg tablets in healthy Thai male volunteers: a randomized, single-dose, two-period, twosequence crossover study. Clin Ther. 2008;30(10): 1844-51. doi: 10.1016/j.clinthera.2008.10.018

53. Sabroe TP, Sabers A. Progressive anticonvulsant hypersensitivity syndrome associated with change of drug product. Acta Neurol Scand. 2008;117(6):428-31. doi: 10.1111/j.1600-0404.2007.00976.x

54. Andermann F, Duh MS, Gosselin A, Paradis PE. Compulsory generic switching of antiepileptic drugs: high switchback rates to branded compounds compared with other drug classes. Epilepsia. 2007;48(3):464-9. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01007.x

55. Wyllie E, Pippenger CE, Rothner AD. Increased seizure frequency with generic primidone. JAMA. 1987;258(9):1216-7. doi: 10.1001/jama.1987.03400090100043

56. Hansen RN, Nguyen HP, Sullivan SD. Bioequivalent antiepileptic drug switching and the risk of seizure-related events. Epilepsy Res. 2013;106:237-43. doi: 10.1016/j.eplepsyres. 2013.04.010

57. Громов СА, Табулина СД. Использование вальпроатов-дженериков (энкорат-хроно) в лечении больных эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005;105(4):22-6 [Gromov SA, Tabulina SD. The use of valproates-generics in the treatment of epileptic patients. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova = SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2005; 105(4):22-6 (In Russ.)].