Хемореактомный анализ сукцината этилметилгидроксипиридина

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) используется в терапии ишемического инсульта. Для лучшего понимания условий, которые могут влиять на клиническую эффективность ЭМГПС, необходима максимально полная информация о молекулярных механизмах его действия.

Целью исследования был сравнительный анализ свойств ЭМГПС с использованием новейшего направления постгеномной фармакологии – хемореактомного моделирования. В качестве молекул сравнения (контрольные молекулы) использовали янтарную кислоту и цитиколин.

Материал и методы. Биологическую активность исследуемой молекулы (моделирование профиля сродства исследуемой молекулярной структуры к различным белкам протеома) оценивали с помощью хемореактомного анализа. Для проведения хемоинформационного анализа был разработан новый математический метод, основанный на комбинаторной теории разрешимости.

Результаты и обсуждение. Хемореактомное моделирование показало, что ЭМГПС может являться агонистом ацетилхолиновых и ГАМК1- рецепторов, а также каннабиоидного рецептора 2-го типа. Противовоспалительное действие молекулы ЭМГПС может осуществляться за счет ингибирования синтеза провоспалительных простагландинов. От молекул сравнения (цитиколин и янтарная кислота) ЭМГПС отличает более высокая безопасность (более слабое влияние на серотониновые и опиоидные рецепторы, меньшая степень взаимодействия с Erg-каналами, ферментами моноаминооксидазой и цитохромом CYP1A1). Прогнозируемые свойства молекулы ЭМГПС вносят существенный вклад в его нейропротективный эффект.

Заключение. Результаты хемореактомного анализа позволили раскрыть не только достаточно неожиданные механизмы действия ЭМГПС, но и механизмы его синергидного действия с пиридоксином и магнием. Благодаря сочетанию ЭМГПС с пиридоксином и магнием происходит усиление антиоксидантного, противосудорожного, стресс- и нейропротекторного, ноотропного и анксиолитического эффектов ЭМГПС посредством активации пиридоксин-зависимых и магний-зависимых белков. Комбинация ЭМГПС c пиридоксином и магнием способствует также усилению гемодинамического, антитромботического, антиагрегантного, антикоагулянтного действия, активизирует процессы обезвреживания гомоцистеина, противовоспалительную защиту, снижает риск проаритмических эффектов.

1. Об утверждении перечней жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год. Распоряжение от 26 декабря 2015 года №2724-р. [On approval of the list of vital and essential medicinal products for medical use by 2016. The order from December 26, 2015 No. 2724-p]. http://government.ru/docs/21361/

2. Rumyantseva SA, Fedin AI, Sokhova ON. Antioxidant Treatment of Ischemic Brain Lesions. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2012;42(8):842–5. doi:10.1007/s11055-012-9646- 3.

3. Torshin I, Gromova O. Magnesium and pyridoxine: fundamental studies and clinical practice. NovaScience; 2009. 250 p.

4. Парфенов ВА. Постинсультная депрессия: распространенность, патогенез, диагностика и лечение. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012;4(4):84-8. [Parfenov VA. Poststroke depression: prevalence, pathogenesis, diagnosis, and treatment. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2012;4(4):84-8. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 2074-2711-2012-428

5. Edalati-Fard F, Mirghafourvand M, Mohammad-Alizadeh-Charandabi S, Farshbaf-Khalili A. Relationship of zinc and magnesium serum levels with postpartum depression in Tabriz- Iran. Glob J Health Sci. 2016 Mar 1; 8(11):55886. doi:10.5539/gjhs.v8n11p120.

6. Косенко ВГ, Карагезян ЕА, Лунева ЛВ, Смоленко ЛФ. Применение мексидола в психиатрической практике. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2006;(6):38-41. [Kosenko VG, Karagezyan EA, Luneva LV, Smolenko LF. The use of Mexidol in psychiatric practice. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S. S. Korsakova. 2006;(6):38-41. (In Russ.)].

7. Volchegorskii IA, Miroshnichenko IY, Rassokhina LM, et al. Comparative analysis of the anxiolytic effects of 3-hydroxypyridine and succinic acid derivatives. Bull Exp Biol Med. 2015 Apr;158(6):756-61. doi:10.1007/s10517-015-2855-3. Epub 2015 Apr 21.

8. Torshin IYu. Bioinformatics in the postgenomic era: physiology and medicine. New York: NovaBiomedicalBooks; 2007.

9. Рудаков КВ, Торшин ИЮ. Анализ информативности мотивов на основе критерия разрешимости в задаче распознавания вторичной структуры белка. Информатика и еe применение. 2011;5(4):40-50. [Rudakov KV, Torshin IYu. Analysis of information content of motifs based on the criterion of solvability in the problem of protein secondary structure recognition. Informatika i ee primeneniе. 2011;5(4): 40-50. (In Russ.)].

10. Журавлeв ЮИ, Рудаков КВ, Торшин ИЮ. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей. Труды МФТИ. 2011;3(4):67-76. [Zhuravlev YuI, Rudakov KV, Torshin IYu. Algebraic criteria for local solvability and regularity as a tool to investigate the morphology of amino acid sequences. Trudy MFTI. 2011;3(4):67-76. (In Russ.)].

11. Torshin IYu, Rudakov KV. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. Part 1: Fundamentals of modern chemical bonding theory and the concept of the chemograph. Pattern Recognition and Image Analysis. 2014;24(1):11-23.

12. Torshin IYu, Rudakov KV. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs: Part 2. Local completeness of invariants of chemographs in view of the combinatorial theory of solvability. Pattern Recognition and Image Analysis. 2014; 24(2):196-208.

13. Журавлев ЮИ. Теоретико-множественные методы в алгебре логики. Проблемы кибернетики. 1962;8(1):25-45. [Zhuravlev YuI. Set-theoretic methods in the algebra of logic. Problemy kibernetiki. 1962;8(1):25-45. (In Russ.)].

14. Журавлев ЮИ. Об алгебраическом подходе к решению задач распознавания или классификации. Проблемы кибернетики. Москва: Наука; 1978. С. 5-68. [Zhuravlev YuI. Ob algebraicheskom podkhode k resheniyu zadach raspoznavaniya ili klassifikatsii [About algebraic approach to solving the problems of recognition or classification]. Problemy kibernetiki. Moscow: Nauka; 1978. P. 5-68.]

15. Torshin IYu. Bioinformatics in the postgenomic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. New York: NovaBiomedicalBooks; 2009

16. Торшин ИЮ, Громова ОА. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. Москва: Издательство МЦНМО; 2012. 768 с. [Torshin IYu, Gromova OA. Ekspertnyi analiz dannykh v molekulyarnoi farmakologii [Expert data analysis in molecular pharmacology]. Moscow: Izdatel'stvo MTsNMO; 2012. 768 p.]

17. Bolton E, Wang Y, Thiessen PA, Bryant SH. PubChem: integrated platform of small molecules and biological activities. chapter 12. In: Annual reports in computational chemistry, volume 4. Washington, DC: American Chemical Society; 2008.

18. Wishart DS, Tzur D, Knox C, et al. HMDB: the Human Metabolome Database. Nucleic Acids Res. 2007 Jan;35(Database issue):D521-6.

19. Olianas MC, Dedoni S, Onali P. Protection from interferon-beta-induced neuronal apoptosis through stimulation of muscarinic acetylcholine receptors coupled to ERK1/2 activation. Br J Pharmacol. 2016 Oct;173(19):2910- 28. doi:10.1111/bph.13570. Epub 2016 Aug 26.

20. Lin NH, Gunn DE, Ryther KB, et al. Structure-activity studies on 2-methyl-3-(2(S)- pyrrolidinylmethoxy) pyridine (ABT-089): an orally bioavailable 3-pyridyl ether nicotinic acetylcholine receptor ligand with cognitionenhancing properties. J Med Chem. 1997 Jan 31;40(3):385-90.

21. Nakamura M, Jang IS. Muscarinic M4 receptors regulate GABAergic transmission in rat tuberomammillary nucleus neurons. Neuropharmacology. 2012 Nov;63(6):936-44. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.07.007. Epub 2012 Jul 22.

22. Vandevrede L, Tavassoli E, Luo J, et al. Novel analogues of chlormethiazole are neuroprotective in four cellular models of neurodegeneration by a mechanism with variable dependence on GABA(A) receptor potentiation. Br J Pharmacol. 2014 Jan;171(2):389-402. doi:10.1111/bph.12454.

23. Avolio E, Mahata SK, Mantuano E, et al. Antihypertensive and neuroprotective effects of catestatin in spontaneously hypertensive rats: interaction with GABAergic transmission in amygdala and brainstem. Neuroscience. 2014 Jun 13;270:48-57. doi:10.1016/j.neuroscience. 2014.04.001. Epub 2014 Apr 13.

24. Beltramo M, Bernardini N, Bertorelli R, et al. CB2 receptor-mediated antihyperalgesia: possible direct involvement of neural mechanisms. Eur J Neurosci. 2006 Mar;23(6):1530-8.

25. Leichsenring A, Andriske M, Backer I, et al. Analgesic and antiinflammatory effects of cannabinoid receptor agonists in a rat model of neuropathic pain. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2009 Jun;379(6):627-36. doi:10.1007/s00210-008-0386-4. Epub 2009 Jan 18.

26. Kim K, Moore DH, Makriyannis A, Abood ME. AM1241, a cannabinoid CB2 receptor selective compound, delays disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Pharmacol. 2006;542 (1-3):100-5 Epub 2006 May.

27. Shoemaker JL, Seely KA, Reed RL, et al. The CB2 cannabinoid agonist AM-1241 prolongs survival in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis when initiated at symptom onset. J Neurochem. 2007;101(1): 87-98 Epub 2007 Jan.

28. Montecucco F, Burger F, Mach F, Steffens S. CB2 cannabinoid receptor agonist JWH-015 modulates human monocyte migration through defined intracellular signaling pathways. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;294(3):H1145-55

29. Ghosh S, Preet A, Groopman JE, Ganju RK. Cannabinoid receptor CB2 modulates the CXCL12/CXCR4-mediated chemotaxis of T lymphocytes. Mol Immunol. 2006; 43(14):2169-79

30. Palazuelos J, Aguado T, Egia A, et al. Nonpsychoactive CB2 cannabinoid agonists stimulate neural progenitor proliferation. FASEB J. 2006;20(13):2405-7

31. Voronina TA. Mexidol: the spectrum of pharmacological effects. Zh nevrol psikhiatr im SS Korsakova. 2012;112(12):86-90.

32. Young W. Spinal cord regeneration. Cell Transplant. 2014;23(4-5):573-611

33. Gaikwad AB, Viswanad B, Ramarao P. PPAR gamma agonists partially restores hyperglycemia induced aggravation of vascular dysfunction to angiotensin II in thoracic aorta isolated from rats with insulin resistance. Pharmacol Res. 2007;55(5):400-7

34. Braga RC, Alves VM, Silva MF, et al. Tuning HERG out: antitarget QSAR models for drug development. Curr Top Med Chem. 2014; 14(11):1399-1415.

35. Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature. 2006;440(7083):463-9.

36. Schildkraut JJ, Herzog JM, Orsulak PJ, et al. Reduced platelet monoamine oxidase activity in a subgroup of schizophrenic patients. Am J Psychiatry. 1976;133(4):438-40.

37. Meyer JH, Ginovart N, Boovariwala A, et al. Elevated monoamine oxidase a levels in the brain: an explanation for the monoamine imbalance of major depression. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(11):1209-16.