Цитокиновый профиль сыворотки крови пациентов с демиелинизирующими заболеваниями с поражением спинного мозга и сопутствующим болевым синдромом

Демиелинизирующие заболевания (ДЗ) – хроническая аутоиммунная патология центральной нервной системы (ЦНС) с высоким уровнем инвалидизации. Распространенность болевого синдрома (БС) при ДЗ составляет 66,5%. В структуре БС чаще всего встречается центральный невропатический болевой синдром (ЦНБС), трудно поддающийся лечению. Нейробиологический механизм возникновения ЦНБС остается до конца не ясным. Исследования последних лет показали, что нейровоспаление, реализуемое провоспалительными цитокинами и хемокинами, играет важную роль в возникновении и поддержании невропатической боли (НБ). Определение уровня провоспалительных цитокинов может иметь прогностическое значение у пациентов с ДЗ и ЦБНС для определения дальнейшей тактики ведения.

Цель исследования – изучить концентрацию прои противовоспалительных цитокинов у пациентов с ДЗ и сопутствующим ЦБНС.

Материал и методы. На базе лаборатории интерферонов ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» и лаборатории цитокинов АО «Вектор-Бест» был исследован цитокиновый профиль у 23 пациентов с ДЗ (9 пациентов с РС с наличием очагов демиелинизации в спинном мозге и 14 пациентов с ЗСНОМ). Основную группу составили 13 пациентов с сопутствующим болевым синдромом, группу сравнения – 10 пациентов, не предъявляющих жалоб на боль. Контрольную группу составили 13 здоровых добровольцев. Была исследована концентрация цитокинов: интерферона α (ИФНα), ИФНγ, интерлейкина 6 (ИЛ6), ИЛ8, ИЛ10, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, моноцитарного хемоаттрактантного белка 1, ИЛ1β, ИЛ18, фактора некроза опухоли α(ФНОα), растворимого рецептора фактора некроза опухоли 1 (S-TNF-R1), фактора роста эндотелия сосудов.

Результаты. У пациентов основной группы с ЦНБС в сыворотке крови выявлено повышение концентрации ИЛ8 (p₃=0,016), ИЛ18 (p₃=0,021), S-TNF-R1 (p₃=0,013) относительно пациентов группы сравнения. Концентрации ФНОα(р₁=0,006; p₂=0,039) и S-TNFR1 (р₁=0,027) были значимо выше в группах пациентов с ДЗ по сравнению со здоровыми лицами. При митоген-индуцированной стимуляции у пациентов основной группы отмечалось повышение продукции ИЛ10 относительно контрольной группы (р₁=0,002) и группы сравнения (р₃=0,003). Характер продукции ИЛ18 (как при спонтанном синтезе, так и при митоген-индуцированной стимуляции) значимо различался в группе пациентов с ЦНБС – оба вида продукции данного цитокина были значимо выше, чем в других сравниваемых группах (р₁=0,004; р₁=0,006; р₃=0,002).

Заключение. Результаты проведенного исследования подтверждают ключевую роль провоспалительных цитокинов в патогенетических механизмах нейровоспаления, что требует дальнейшего их изучения в клинической практике для создания новых эффективных терапевтических стратегий.

1. Симанив ТО, Бахтиярова КЗ, Белова АН и др. Заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) – диагностические критерии и подходы к терапии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2023;15(Прил. 1):71-5. doi: 10.14412/2074-2711-2023-1S-71-75

2. Drulovic J, Basic-Kes V, Grgic S, et al. The Prevalence of Pain in Adults with Multiple Sclerosis: A Multicenter Cross-Sectional Survey. Pain Med. 2015 Aug;16(8):1597-602. doi: 10.1111/pme.12731. Epub 2015 Jun 18.

3. Truini A, Barbanti P, Pozzilli C, Cruccu G. A mechanism-based classification of pain in multiple sclerosis. J Neurol. 2013 Feb;260(2):351-67. doi: 10.1007/s00415-0126579-2. Epub 2012 Jul 4.

4. Zhang ZJ, Jiang BC, Gao YJ. Chemokines in neuron-glial cell interaction and pathogenesis of neuropathic pain. Cell Mol Life Sci. 2017 Sep;74(18):3275-91. doi: 10.1007/s00018-0172513-1. Epub 2017 Apr 7.

5. Мельников МВ, Свиридова АА, Роговский ВС и др. Роль макрофагов в развитии нейровоспаления при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(5):51-6. doi: 10.17116/jnevro202212205151

6. Оспельникова ТП, Шитова АД, Воскресенская ОН, Ермилова ЕВ. Нейровоспаление в патогенезе нейропатического болевого синдрома. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(6):7-13. doi: 10.17116/jnevro20221220617

7. Jutzeler CR, Huber E, Callaghan MF, et al. Association of pain and CNS structural changes after spinal cord injury. Sci Rep. 2016 Jan 6;6:18534. doi: 10.1038/srep18534

8. Duffy SS, Perera CJ, Makker PG, et al. Peripheral and Central Neuroinflammatory Changes and Pain Behaviors in an Animal Model of Multiple Sclerosis. Front Immunol. 2016 Sep 22;7:369. doi: 10.3389/fimmu.2016.00369

9. Schäfers M, Sorkin LS, Geis C, Shubayev VI. Spinal nerve ligation induces transient upregulation of tumor necrosis factor receptors 1 and 2 in injured and adjacent uninjured dorsal root ganglia in the rat. Neurosci Lett. 2003 Aug 28;347(3):179-82. doi: 10.1016/s0304-3940(03)00695-5

10. Eliav E, Benoliel R, Herzberg U, et al. The role of IL-6 and IL-1beta in painful perineural inflammatory neuritis. Brain Behav Immun. 2009 May;23(4):474-84. doi: 10.1016/j.bbi.2009.01.012. Epub 2009 Jan 29.

11. Cui GB, An JZ, Zhang N, et al. Elevated interleukin-8 enhances prefrontal synaptic transmission in mice with persistent inflammatory pain. Mol Pain. 2012 Feb 12;8:11. doi: 10.1186/1744-8069-8-11

12. Li QY, Xu HY, Yang HJ. [Effect of proinflammatory factors TNF-α,IL-1β, IL-6 on neuropathic pain]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2017 Oct;42(19):3709-12. doi: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20170907.004 (In Chinese).

13. Sachs D, Cunha FQ, Poole S, Ferreira SH. Tumour necrosis factor-alpha, interleukin-1beta and interleukin-8 induce persistent mechanical nociceptor hypersensitivity. Pain. 2002 Mar;96(1-2):89-97. doi: 10.1016/s03043959(01)00433-x

14. Zhang L, Berta T, Xu ZZ, et al. TNF-α contributes to spinal cord synaptic plasticity and inflammatory pain: distinct role of TNF receptor subtypes 1 and 2. Pain. 2011 Feb;152(2):419-27. doi: 10.1016/j.pain.2010.11.014. Epub 2010 Dec 14.

15. Shao Q, Li Y, Wang Q, Zhao J. IL-10 and IL-1β mediate neuropathic-pain like behavior in the ventrolateral orbital cortex. Neurochem Res. 2015 Apr;40(4):733-9. doi: 10.1007/s11064-015-1521-5. Epub 2015 Jan 24.

16. Wagner R, Janjigian M, Myers RR. Anti-inflammatory interleukin-10 therapy in CCI neuropathy decreases thermal hyperalgesia, macrophage recruitment, and endoneurial TNF-alpha expression. Pain. 1998 Jan;74(1):35-42. doi: 10.1016/S03043959(97)00148-6

17. Ju J, Li Z, Jia X, et al. Interleukin-18 in chronic pain: Focus on pathogenic mechanisms and potential therapeutic targets. Pharmacol Res. 2024 Mar;201:107089. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107089. Epub 2024 Jan 29.

18. Felderhoff-Mueser U, Schmidt OI, Oberholzer A, et al. IL-18: a key player in neuroinflammation and neurodegeneration? Trends Neurosci. 2005 Sep;28(9):487-93. doi: 10.1016/j.tins.2005.06.008

19. Verri WA Jr, Cunha TM, Magro DA, et al. Role of IL-18 in overt pain-like behaviour in mice. Eur J Pharmacol. 2008 Jul 7;588(2-3):207-12. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.04.010. Epub 2008 Apr 9.

20. Mirabelli E, Elkabes S. Neuropathic Pain in Multiple Sclerosis and Its Animal Models: Focus on Mechanisms, Knowledge Gaps and Future Directions. Front Neurol. 2021 Dec 16;12:793745. doi: 10.3389/fneur.2021.793745

21. Murakami T, Kanchiku T, Suzuki H, et al. Anti-interleukin-6 receptor antibody reduces neuropathic pain following spinal cord injury in mice. Exp Ther Med. 2013 Nov;6(5):1194-8. doi: 10.3892/etm.2013.1296. Epub 2013 Sep 13.

22. DeRijk RH, Eskandari F, Sternberg EM. Corticosteroid resistance in a subpopulation of multiple sclerosis patients as measured by ex vivo dexamethasone inhibition of LPS induced IL-6 production. J Neuroimmunol. 2004 Jun;151(1-2):180-8. doi: 10.1016/j.jneuroim.2004.02.009

23. Chen Q, Xia J, Lin M, et al. Serum interleukin-6 in patients with burning mouth syndrome and relationship with depression and perceived pain. Mediators Inflamm. 2007;2007:45327. doi: 10.1155/2007/45327

24. Baris E, Topaloglu I, Akalin E, et al. Serum choline, leptin and interleukin-6 levels in fibromyalgia syndrome-induced pain: a case-control study. BMC Musculoskelet Disord. 2025 Feb 1;26(1):97. doi: 10.1186/s12891-025-08337-0

25. Uceyler N, Rogausch JP, Toyka KV, Sommer C. Differential expression of cytokines in painful and painless neuropathies. Neurology. 2007 Jul 3;69(1):42-9. doi: 10.1212/01.wnl.0000265062.92340.a5