Роль норадреналина в регуляции взаимодействия CD14⁺ моноцитов и CD4⁺ Т-клеток при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз (РС) – аутоиммунное демиелинизирующее и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), поражающее лиц молодого возраста. Установлено, что CD14⁺ моноциты и Т-хелперы (CD4⁺ Т-клетки) играют важную роль как в развитии, так и в поддержании аутоиммунного нейровоспаления при РС. Норадреналин – один из ключевых нейротрансмиттеров ЦНС, который наряду с регуляцией нейропсихологических функций также участвует в модуляции клеток врожденного и адаптивного иммунного ответа.

Цель исследования – изучить влияние норадреналина на индуцируемую CD14⁺ моноцитами активацию CD4⁺ T-клеток у больных ремиттирующим РС.

Материал и методы. Проведено комплексное клиническое и иммунологическое обследование 12 больных ремиттирующим РС и 12 здоровых доноров. Оценивали влияние норадреналина на продукцию CD14⁺ моноцитами интерлейкина 6 (ИЛ6) и ИЛ1β, которые необходимы для дифференцирования Th17-клеток, а также на активацию в CD14⁺ моноцитах сигнального пути PKA–CREB. Кроме того, оценивали влияние норадреналина на способность CD14⁺ моноцитов индуцировать продукцию ИЛ17 и интерферона γ аутологичными CD4+ Т-клетками.

Результаты. Норадреналин подавлял продукцию цитокинов CD14⁺ моноцитами в обеих группах, а также активацию сигнального пути PKA–CREB в группе здоровых доноров. Также норадреналин подавлял способность CD14⁺ моноцитов индуцировать продукцию ИЛ17 аутологичными CD4⁺ Т-клетками в обеих группах.

Заключение. Полученные предварительные данные указывают на противовоспалительный эффект норадреналина при РС, который может быть опосредован его влиянием на функции CD14⁺ моноцитов.

1. Walton C, King R, Rechtman L, et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler. 2020 Dec;26(14):1816-21. doi: 10.1177/1352458520970841

2. Nally FK, De Santi C, McCoy CE. Nanomodulation of Macrophages in Multiple Sclerosis. Cells. 2019 Jun 5;8(6):543. doi: 10.3390/cells8060543

3. Reboldi A, Coisne C, Baumjohann D, et al. C-C chemokine receptor 6-regulated entry of TH-17 cells into the CNS through the choroid plexus is required for the initiation of EAE. Nat Immunol. 2009 May;10(5):514-23. doi: 10.1038/ni.1716

4. Prineas JW, Parratt JDE. Multiple Sclerosis: Microglia, Monocytes, and MacrophageMediated Demyelination. J Neuropathol Exp Neurol. 2021 Oct 26;80(10):975-96. doi: 10.1093/jnen/nlab083

5. Correale J, Halfon MJ, Jack D, et al. Acting centrally or peripherally: A renewed interest in the central nervous system penetration of disease-modifying drugs in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2021 Nov;56:103264. doi: 10.1016/j.msard.2021.103264

6. Melnikov M, Rogovskii V, Sviridova A, et al. The Dual Role of the β2-Adrenoreceptor in the Modulation of IL-17 and IFN-γ Production by T Cells in Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2022 Jan 8;23(2):668. doi: 10.3390/ijms23020668

7. Pilipovic I, Stojic-Vukanic Z, Leposavic G. Adrenoceptors as potential target for add-on immunomodulatory therapy in multiple sclerosis. Pharmacol Ther. 2023 Mar;243:108358. doi: 10.1016/j.pharmthera.2023.108358

8. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-73. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2

9. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983 Nov;33(11):1444-52. doi: 10.1212/wnl.33.11.1444

10. Han TH, Jin P, Ren J, et al. Evaluation of 3 clinical dendritic cell maturation protocols containing lipopolysaccharide and interferongamma. J Immunother. 2009 May;32(4):399-407. doi: 10.1097/CJI.0b013e31819e1773

11. Spiljar M, Steinbach K, Rigo D, et al. Cold exposure protects from neuroinflammation through immunologic reprogramming. Cell Metab. 2021 Nov 2;33(11):2231-46.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2021.10.002

12. Ifergan I, Kebir H, Bernard M, et al. The blood-brain barrier induces differentiation of migrating monocytes into Th17-polarizing dendritic cells. Brain. 2008 Mar;131(Pt 3):785-99. doi: 10.1093/brain/awm295

13. Jiao L, Guo S. Anti-IL-6 therapies in central nervous system inflammatory demyelinating diseases. Front Immunol. 2022 Oct 27;13:966766. doi: 10.3389/fimmu.2022.966766

14. Mendiola AS, Cardona AE. The IL-1β phenomena in neuroinflammatory diseases. J Neural Transm (Vienna). 2018 May;125(5):781-95. doi: 10.1007/s00702-017-1732-9

15. Ng TM, Toews ML. Impaired norepinephrine regulation of monocyte inflammatory cytokine balance in heart failure. World J Cardiol. 2016 Oct 26;8(10):584-9. doi: 10.4330/wjc.v8.i10.584

16. Dimitrov S, Hulteng E, Hong S. Inflammation and exercise: Inhibition of monocytic intracellular TNF production by acute exercise via β2-adrenergic activation. Brain Behav Immun. 2017 Mar;61:60-8. doi: 10.1016/j.bbi.2016.12.017

17. De Keyser J, Laureys G, Demol F, et al. Astrocytes as potential targets to suppress inflammatory demyelinating lesions in multiple sclerosis. Neurochem Int. 2010 Nov;57(4):446-50. doi: 10.1016/j.neuint.2010.02.012

18. Boyko A, Melnikov M, Zhetishev R, Pashenkov M. The Role of Biogenic Amines in the Regulation of Interaction between the Immune and Nervous Systems in Multiple Sclerosis. Neuroimmunomodulation. 2016;23(4):217-23. doi: 10.1159/000449167. Epub 2016 Oct 7.

19. Rajda C, Bencsik K, Vecsei LL, Bergquist J. Catecholamine levels in peripheral blood lymphocytes from multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol. 2002 Mar;124(1-2):93-100. doi: 10.1016/s0165-5728(02)00002-4

20. Zaffaroni M, Marino F, Bombelli R, et al. Therapy with interferon-beta modulates endogenous catecholamines in lymphocytes of patients with multiple sclerosis. Exp Neurol. 2008 Dec;214(2):315-21. doi: 10.1016/j.exp-neurol.2008.08.015. Epub 2008 Sep 12.