Различие профилей микроРНК в цереброспинальной жидкости пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом и пациентов с другими неврологическими заболеваниями

Цель исследования – сравнение профилей микроРНК в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) в стадии ремиссии и пациентов с другими неврологическими заболеваниями.
Материал и методы. В исследование включены восемь пациентов с РРС в стадии ремиссии (четыре мужчины и четыре женщины) и восемь пациентов с другими неврологическими заболеваниями (четыре мужчины и четыре женщины). Проведено сравнение профилей микроРНК в ликворе между исследуемыми группами пациентов. Профилирование выполняли методом секвенирования малых РНК на приборе MGISEQ-200. Анализ различий уровня микроРНК осуществляли при помощи пакета DESeq2 для языка программирования R. Для микроРНК, содержание которых в ЦСЖ различалось между исследуемыми группами пациентов, при помощи вебсервиса miRNet была построена сеть взаимодействий с их генами-мишенями. Среди всего набора мишеней были выделены общие; для полученного набора мишеней проведен анализ перепредставленности в наборах генов, аннотированных в базе KEGG.
Результаты. Уровень 30 микроРНК значимо (padj<0,05; |log₂FC|>1) различался в исследуемых группах пациентов; концентрация 13 микроРНК была выше, а 17 – ниже в ликворе пациентов с рассеянным склерозом (РС). Поиск общих мишеней этих микроРНК позволил выделить восемь белок-кодирующих генов, каждый из которых является мишенью не менее чем пяти микроРНК из выделенного набора: MIDN, MDM2, CDKN1A, TMEM184B, TAOK1, HNRNPA, NFIC и ZNF460.
Заключение. Профили микроРНК в ЦСЖ отличают пациентов с РС от пациентов с другими неврологическими заболеваниями. Возможность использовать изменения концентрации выявленных микроРНК в ликворе в качестве диагностического маркера РС требует подтверждения на независимых выборках.

1. Beer S, Khan F, Kesselring J. Rehabilitation interventions in multiple sclerosis: an overview. J Neurol. 2012 Sep;259(9):1994-2008. doi: 10.1007/s00415-012-6577-4. Epub 2012 Jul 8.

2. GBD 2016 Multiple Sclerosis Collaborators. Global, regional, and national burden of multiple sclerosis 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019 Mar;18(3):269-85. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30443-5. Epub 2019 Jan 21.

3. Cree BAC, Arnold DL, Chataway J, et al. Secondary Progressive Multiple Sclerosis: New Insights. Neurology. 2021 Aug 24;97(8):378-88. doi: 10.1212/WNL.0000000000012323. Epub 2021 Jun 4.

4. Koch M, Kingwell E, Rieckmann P, Tremlett H. The natural history of primary progressive multiple sclerosis. Neurology. 2009 Dec 8;73(23):1996-2002. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181c5b47f

5. Koch M, Kingwell E, Rieckmann P, Tremlett H; UBC MS Clinic Neurologists. The natural history of secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Sep;81(9):1039-43. doi: 10.1136/jnnp.2010.208173. Epub 2010 Jul 16.

6. Huynh JL, Casaccia P. Epigenetic mechanisms in multiple sclerosis: implications for pathogenesis and treatment. Lancet Neurol. 2013 Feb;12(2):195-206. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70309-5

7. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: history, biogenesis, and their evolving role in animal development and disease. Vet Pathol. 2014 Jul;51(4):759-74. doi: 10.1177/0300985813502820. Epub 2013 Sep 17.

8. Dexheimer PJ, Cochella L. MicroRNAs: From Mechanism to Organism. Front Cell Dev Biol. 2020 Jun 3;8:409. doi: 10.3389/fcell.2020.00409

9. Zhang L, Ding H, Zhang Y, et al. Circulating MicroRNAs: Biogenesis and Clinical Significance in Acute Myocardial Infarction. Front Physiol. 2020 Sep 3;11:1088. doi: 10.3389/fphys.2020.01088

10. Marabita F, de Candia P, Torri A, et al. Normalization of circulating microRNA expression data obtained by quantitative realtime RT-PCR. Brief Bioinform. 2016 Mar;17(2):204-12. doi: 10.1093/bib/bbv056. Epub 2015 Aug 3.

11. Jagot F, Davoust N. Is It worth Considering Circulating microRNAs in Multiple Sclerosis? Front Immunol. 2016 Apr 5;7:129. doi: 10.3389/fimmu.2016.00129

12. Омарова МА, Козин МС, Бойко АН. Свободная циркулирующая микроРНК как потенциальный диагностический маркер при рассеянном склерозе. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022;14(1S):29-33. doi: 10.14412/2074-2711-2022-1S-29-33

13. Zheleznyakova GY, Piket E, Needhamsen M, et al. Small noncoding RNA profiling across cellular and biofluid compartments and their implications for multiple sclerosis immunopathology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Apr 27;118(17):e2011574118. doi: 10.1073/pnas.2011574118

14. Freedman MS, Thompson EJ, Deisenhammer F, et al. Recommended standard of cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus statement. Arch Neurol. 2005 Jun;62(6):865-70. doi: 10.1001/archneur.62.6.865

15. Kozomara A, Birgaoanu M, Griffiths-Jones S. miRBase: from microRNA sequences to function. Nucleic Acids Res. 2019 Jan 8;47(D1):D155-D162. doi: 10.1093/nar/gky1141

16. Chang L, Xia J. MicroRNA Regulatory Network Analysis Using miRNet 2.0. Methods Mol Biol. 2023;2594:185-204. doi: 10.1007/978-1-0716-2815-7_14

17. Munoz-San Martin M, Gomez I, Quiroga-Varela A, et al. miRNA Signature in CSF From Patients With Primary Progressive Multiple Sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022 Dec 9;10(1):e200069. doi: 10.1212/NXI.0000000000200069

18. Ahlbrecht J, Martino F, Pul R, et al. Deregulation of microRNA-181c in cerebrospinal fluid of patients with clinically isolated syndrome is associated with early conversion to relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2016 Aug;22(9):1202-14. doi: 10.1177/1352458515613641. Epub 2015 Oct 22.

19. Munoz-San Martin M, Torras S, Robles-Cedeno R, et al. Radiologically isolated syndrome: targeting miRNAs as prognostic biomarkers. Epigenomics. 2020 Dec;12(23):2065-76. doi: 10.2217/epi-2020-0172. Epub 2020 Dec 8.

20. Munoz-San Martin M, Reverter G, Robles-Cedeno R, et al. Analysis of miRNA signatures in CSF identifies upregulation of miR-21 and miR-146a/b in patients with multiple sclerosis and active lesions. J Neuroinflammation. 2019 Nov 14;16(1):220. doi: 10.1186/s12974-019-1590-5

21. Haghikia A, Haghikia A, Hellwig K, et al. Regulated microRNAs in the CSF of patients with multiple sclerosis: a case-control study. Neurology. 2012 Nov 27;79(22):2166-70. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182759621. Epub 2012 Oct 17.

22. Quintana E, Ortega FJ, Robles-Cedeno R, et al. miRNAs in cerebrospinal fluid identify patients with MS and specifically those with lipid-specific oligoclonal IgM bands. Mult Scler. 2017 Nov;23(13):1716-26. doi: 10.1177/1352458516684213. Epub 2017 Jan 9.

23. Kramer S, Haghikia A, Bang C, et al. Elevated levels of miR-181c and miR-633 in the CSF of patients with MS: A validation study. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019 Oct 1;6(6):e623. doi: 10.1212/NXI.0000000000000623

24. Soldan SS, Lieberman PM. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Nat Rev Microbiol. 2023 Jan;21(1):51-64. doi: 10.1038/s41579-022-00770-5. Epub 2022 Aug 5.