Высокодозная иммуносупрессивная терапия с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток как метод лечения рефрактерных форм заболевания спектра оптиконевромиелита у детей

«Заболевание спектра оптиконевромиелита» (ЗСОНМ) – общий термин для обозначения иммуноопосредованных заболеваний центральной нервной системы, фенотип которых включает поражение зрительного нерва, стволовой энцефалит и миелит. Наиболее часто ЗСОНМ ассоциированы с антителами класса G к аквапорину-4 (aquaporin-4 immunoglobulin G, AQP4-IgG), реже – с антителами класса G к гликопротеину миелиновых олигодендроцитов. Встречаются также серонегативные варианты ЗСОНМ.

В статье приводится описание собственного опыта терапии двух детей с ЗСОНМ резистентного течения с наличием AQP4-IgG при помощи метода высокодозной иммуносупрессивной терапии (ВИСТ) с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В первом клиническом наблюдении представлен случай резистентного ЗСОНМ у мальчика 13 лет. За 6 мес неврологический дефицит у ребенка прогрессировал до 9,5 балла по Расширенной шкале оценке степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS). После мобилизации периферических стволовых клеток (ПСК) выполнен этап ВИСТ с последующей аутологичной ТГСК (ауто-ТГСК). За 18 мес катамнестического наблюдения сохраняется отсутствие активности ЗСОНМ и снижение EDSS до 7,0 балла. Во втором клиническом наблюдении представлен опыт терапии ребенка с резистентным высокоактивным ЗСОНМ. У мальчика 10 лет за 4 мес отмечалось два обострения на фоне двух линий иммуносупрессивной терапии. Выполнен сбор ПСК в рамках подготовки к ауто-ТГСК, однако ввиду очередного обострения и отсутствия клинического ответа на мобилизационную дозу циклофосфамида было принято решение о проведении аллогенной ТГСК от гаплоидентичного донора. Период катамнестического наблюдения – 9 мес. Отмечается снижение балла по шкале EDSS с 6,5 до 3,5. AQP4-IgG в крови у обоих пациентов не выявляются. Оба пациента получают сатрализумаб в рамках консолидирующей терапии. Значимых посттрансплантационных осложнений не отмечалось.

Таким образом, ВИСТ с последующей ТГСК может рассматриваться как перспективный метод лечения резистентных форм ЗСОНМ. Выбор варианта ТГСК может зависеть от тяжести соматического и неврологического статуса пациента, а также от клинического ответа на проводимую иммуносупрессивную терапию.

1. Бойко АН. Комментарии к статье «Консенсусное мнение по ведению пациентов с заболеваниями спектра оптиконевромиелита: вопросы терминологии и терапии». Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2023;15(1):119-22. doi: 10.14412/2074-2711-2023-1-119-122

2. Jarius S, Aktas O, Ayzenberg I, et al; Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Update on the diagnosis and treatment of neuromyelits optica spectrum disorders (NMOSD) – revised recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Part I: Diagnosis and differential diagnosis. J Neurol. 2023 Jul;270(7):3341-68. doi: 10.1007/s00415-023-11634-0. Epub 2023 Apr 6.

3. Absoud M, Lim MJ, Appleton R, et al. Paediatric neuromyelitis optica: clinical, MRI of the brain and prognostic features. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Apr;86(4):470-2. doi: 10.1136/jnnp-2014-308550. Epub 2014 Aug 4.

4. Chitnis T, Ness J, Krupp L, et al. Clinical features of neuromyelitis optica in children: US Network of Pediatric MS Centers report. Neurology. 2016 Jan 19;86(3):245-52. doi: 10.1212/WNL.0000000000002283. Epub 2015 Dec 18.

5. Quek AM, McKeon A, Lennon VA, et al. Effects of age and sex on aquaporin-4 autoimmunity. Arch Neurol. 2012 Aug;69(8):1039-43. doi: 10.1001/archneurol.2012.249

6. McKeon A, Lennon VA, Lotze T, et al. CNS aquaporin-4 autoimmunity in children. Neurology. 2008 Jul 8;71(2):93-100. doi: 10.1212/01.wnl.0000314832.24682.c6. Epub 2008 May 28.

7. Tenembaum S, Chitnis T, Nakashima I, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders in children and adolescents. Neurology. 2016 Aug 30;87(9 Suppl 2):S59-66. doi: 10.1212/WNL.0000000000002824

8. Banwell B, Tenembaum S, Lennon VA, et al. Neuromyelitis optica-IgG in childhood inflammatory demyelinating CNS disorders. Neurology. 2008 Jan 29;70(5):344-52. doi: 10.1212/01.wnl.0000284600.80782.d5. Epub 2007 Dec 19.

9. Cacciaguerra L, Flanagan EP. Updates in NMOSD and MOGAD Diagnosis and Treatment: A Tale of Two Central Nervous System Autoimmune Inflammatory Disorders. Neurol Clin. 2024 Feb;42(1):77-114. doi: 10.1016/j.ncl.2023.06.009. Epub 2023 Aug 7.

10. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al; International Panel for NMO Diagnosis. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89. doi: 10.1212/WNL.0000000000001729. Epub 2015 Jun 19.

11. Stiebel-Kalish H, Hellmann MA, Mimouni M, et al. Does time equal vision in the acute treatment of a cohort of AQP4 and MOG optic neuritis? Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019 May 21;6(4):e572. doi: 10.1212/NXI.0000000000000572

12. Romeo AR, Segal BM. Treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders. Curr doi: 10.1097/BOR.0000000000000603

13. Palace J, Leite MI, Jacob A. A practical guide to the treatment of neuromyelitis optica. Pract Neurol. 2012 Aug;12(4):209-14. doi: 10.1136/practneurol-2012-000237. Erratum in: Pract Neurol. 2012 Oct;12(5):342.

14. Ferilli MAN, Paparella R, Morandini I, et al. Pediatric Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: Case Series and Literature Review. Life (Basel). 2021 Dec 23;12(1):19. doi: 10.3390/life12010019

15. Sellner J, Boggild M, Clanet M, et al. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica. Eur J Neurol. 2010 Aug;17(8):1019-32. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03066.x. Epub 2010 Jun 7.

16. Abboud H, Petrak A, Mealy M, et al. Treatment of acute relapses in neuromyelitis optica: Steroids alone versus steroids plus plasma exchange. Mult Scler. 2016 Feb;22(2):185-92. doi: 10.1177/1352458515581438. Epub 2015 Apr 28.

17. Kitley J, Leite MI, Nakashima I, et al. Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. Brain. 2012 Jun;135(Pt 6):1834-49. doi: 10.1093/brain/aws109. Epub 2012 May 9.

18. Montcuquet A, Collongues N, Papeix C, et al; NOMADMUS study group and the Observatoire Francais de la Sclerose en Plaques (OFSEP). Effectiveness of mycophenolate mofetil as first-line therapy in AQP4-IgG, MOG-IgG, and seronegative neuromyelitis optica spectrum disorders. Mult Scler. 2017 Sep;23(10):1377-84. doi: 10.1177/1352458516678474. Epub 2016 Nov 25.

19. Nosadini M, Gadian J, Lim M, et al. Mycophenolate mofetil in paediatric autoimmune or immune-mediated diseases of the central nervous system: clinical experience and recommendations. Dev Med Child Neurol. 2019 Apr;61(4):458-68. doi: 10.1111/dmcn.14020. Epub 2018 Sep 17.

20. Kimbrough DJ, Fujihara K, Jacob A, et al; GJCF-CC&BR. Treatment of Neuromyelitis Optica: Review and Recommendations. Mult Scler Relat Disord. 2012 Oct;1(4):180-7. doi: 10.1016/j.msard.2012.06.002

21. Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. N Engl J Med. 2019 Nov 28;381(22):2114-24. doi: 10.1056/NEJMoa1901747

22. Paul F, Marignier R, Palace J, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023 May 31;10(4):e200124. doi: 10.1212/NXI.0000000000200124

23. Greco R, Bondanza A, Vago L, et al. tion for neuromyelitis optica. Ann Neurol. 2014 Mar;75(3):447-53. doi: 10.1002/ana.24079. Epub 2014 Mar 7.

24. Скоробогатова ЕВ, Киргизов КИ, Волкова ЭЮ и др. Эффективность высокодозной терапии аутоиммунных заболеваний ЦНС у детей: опыт мультидисциплинарной группы по изучению эффективности и поздних эффектов. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2019;98(2):214-20.

25. Sharrack B, Saccardi R, Alexander T, et al; European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy (ISCT) and EBMT (JACIE). Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immunemediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of EBMT and ISCT (JACIE). Bone Marrow Transplant. 2020 Feb;55(2):283-306. doi: 10.1038/s41409-019-0684-0. Epub 2019 Sep 26.

26. Papadopoulos MC, Verkman AS. Aquaporin 4 and neuromyelitis optica. Lancet Neurol. 2012 Jun;11(6):535-44. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70133-3. Epub 2012 May 16.

27. Marignier R, Hacohen Y, Cobo-Calvo A, et al. Myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease. Lancet Neurol. 2021 Sep;20(9):762-72. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00218-0. Erratum in: Lancet Neurol. 2021 Oct;20(10):e6. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00290-8. Erratum in: Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):e1. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00433-6

28. Fujihara K, Bennett JL, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Aug 20;7(5):e841. doi: 10.1212/NXI.0000000000000841

29. Majed M, Fryer JP, McKeon A, et al. Clinical utility of testing AQP4-IgG in CSF: Guidance for physicians. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Apr 20;3(3):e231. doi: 10.1212/NXI.0000000000000231

30. Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, et al. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med. 2005 Aug 15;202(4):473-7. doi: 10.1084/jem.20050304. Epub 2005 Aug 8.

31. Lucchinetti CF, Mandler RN, McGavern D, et al. A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic's neuromyelitis optica. Brain. 2002 Jul;125(Pt 7):1450-61. doi: 10.1093/brain/awf151

32. Kim SH, Jang H, Park NY, et al. Discontinuation of Immunosuppressive Therapy in Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder With Aquaporin-4 Antibodies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Feb 23;8(2):e947. doi: 10.1212/NXI.0000000000000947. Erratum in: Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Apr 19;8(4):e1013. doi: 10.1212/NXI.0000000000001013

33. Snowden JA, Badoglio M, Labopin M, et al; European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Autoimmune Diseases Working Party (ADWP); EBMT Paediatric Working Party (PWP); Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy (ISCT); EBMT (JACIE). Evolution, trends, outcomes, and economics of hematopoietic stem cell transplantation in severe autoimmune diseases. Blood Adv. 2017 Dec 20;1(27):2742-55. doi: 10.1182/bloodadvances.2017010041

34. Kümpfel T, Giglhuber K, Aktas O, et al; Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Update on the diagnosis and treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) – revised recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Part II: Attack therapy and longterm management. J Neurol. 2024 Jan;271(1):141-76. doi: 10.1007/s00415-023-11910-z. Epub 2023 Sep 7. Erratum in: J Neurol. 2024 Jun;271(6):3702-7. doi: 10.1007/s00415-024-12288-2

35. Greco R, Bondanza A, Oliveira MC, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in neuromyelitis optica: a registry study of the EBMT Autoimmune Diseases Working Party. Mult Scler. 2015 Feb;21(2):189-97.