Уровень цитокинов у пациентов с рассеянным склерозом и хроническим нейроборрелиозом

В патогенезе рассеянного склероза (РС) и хронического нейроборрелиоза (ХНБ) важную роль играет дисбаланс выработки прои противовоспалительных цитокинов.

Цель исследования – провести сравнительный анализ продукции цитокинов у больных РС и ХНБ для оценки дифференциально-диагностического потенциала мультиплексной оценки уровня основных цитокинов.

Материал и методы. В исследование было включено 57 пациентов. Группу больных РС с ремиттирующим течением составили 36 человек (12 мужчин и 24 женщины), медиана возраста – 38,5 [28,0; 48,50] года, длительность РС – 9,5 [3,5; 12,5] года. У 18 (50,0%) больных имела место клиническая реактивация персистирующей герпес-вирусной инфекции (ПГВИ). В группу больных ХНБ вошел 21 больной (4 мужчины и 17 женщин) в возрасте 59,0 [52,0; 67,0] года с длительностью заболевания 2,5 [1,0; 4,0] года. В качестве контроля обследовано 18 здоровых доноров. Концентрацию 15 цитокинов в сыворотке крови: интерлейкина 1β (ИЛ1β), ИЛ4, ИЛ6, ИЛ10, ИЛ17А, ИЛ17F, ИЛ21, ИЛ22, ИЛ23, ИЛ25, ИЛ31, ИЛ33, интерферона γ (ИФНγ), фактора некроза опухоли α (ФНОα), растворимого CD40-лиганда (sCD40L) – определяли с помощью мультиплексной технологии хMАР с использованием реагентов производства Bio-Rad (США).

Результаты. У больных РС, в сравнении с контролем, выявлено значимое повышение уровней ИЛ10 и ИЛ33 (р<0,001) и снижение значений ИЛ1β, ИЛ17F, ИЛ22, ИЛ25 и ФНОα. У пациентов с ХНБ значения ИЛ6, ИЛ22, ФНОα и sCD40L были значимо ниже, чем у доноров (р<0,05 и p<0,001), а уровни ИЛ10, ИЛ17A, ИЛ23, ИЛ31, ИЛ33 не отличались от контроля. Концентрация ИЛ1β, ИЛ4, ИЛ17F, ИЛ21, ИЛ25 и ИФНγ у больных ХНБ была ниже предела чувствительности измерения этих аналитов. У пациентов с РС концентрации ИЛ6, ИЛ10, ИЛ17А, ИЛ31, ИЛ33, ФНОα и sCD40L были значимо выше, чем при ХНБ. Напротив, при ХНБ уровень ИЛ23 был выше, чем при РС (p<0,01). При РС значимо чаще, чем при ХНБ, встречались высокие значения (M+3σ в группе контроля) ИЛ33 (52,8 и 0,0% случаев; p<0,001). При РС регистрировалась гиперпродукция ИЛ17А (2,8%), ИЛ17F (5,6%), ИЛ21 (5,6%) и ИЛ31 (13,8%). При ХНБ обнаружено изолированное повышение концентрации ИЛ31 у 4 (19,4%) пациентов. При РС с реактивацией ПГВИ и без таковой концентрации ИЛ6, ИЛ10, ИЛ17А, ИЛ31, ИЛ33, ФНОα и sCD40L были значимо выше, чем при ХНБ; наибольшие различия с ХНБ получены для группы больных РС с реактивацией ПГВИ. При ХНБ уровень ИЛ23 был значимо выше, чем при РС с наличием или отсутствием проявлений ПГВИ.

Заключение. У пациентов с РС и ХНБ отмечаются существенные различия в продукции прои противовоспалительных цитокинов, обусловленные разными этиологическими факторами и особенностями иммунного ответа. Для РС, на фоне повышения концентрации ИЛ10, характерно одновременное увеличение в сыворотке крови уровней ИЛ6, ИЛ17А, ИЛ31, ИЛ33, ФНОα и sCD40L, а при ХНБ, при низкой концентрации ИЛ10 и большинства указанных выше провоспалительных цитокинов, – высокие значения ИЛ23 и изолированное повышение уровня ИЛ31. Выявленные различия могут найти практическое применение при проведении дифференциальной диагностики между этими заболеваниями.

1. Бойко АН, Гусев ЕИ. Современные алгоритмы диагностики и лечения рассеянного склероза, основанные на индивидуальной оценке состояния пациента. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(2 5. Баранова НС, Спирин НН, Овсяннико and Psychiatry. 2014;114(2-2):29-34 (In 2):92-106. doi: 10.17116/jnevro20171172292-106

2. Спирин НН, Баранова НС, Фадеева ОА и др. Дифференциальная диагностика поздних форм нейроборрелиоза с поражением центральной нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012;112(9-2):34-9.

3. Koedel U, Pfister HW. Lyme neuroborreliosis. Curr Opin Infect Dis. 2017

4. Halperin JJ. A Neurologist's View of Lyme Disease and Other Tick-Borne Infections. Semin Neurol. 2019 Aug;39(4):440-7. doi: 10.1055/s-0039-1692143. Epub 2019 Sep 18.

5. Баранова НС, Спирин НН, Овсянникова ЛА и др. Поражение нервной системы при Лайм-боррелиозе. Терапия. 2021;(5):51-9. doi: 10.18565/therapy.2021.5.51-59

6. Чуприна ЛА, Пилипенко ЕБ, Вербенко ПС. Аспекты дифференциальной диагностики Лайм-боррелиозного энцефалита и рассеянного склероза. Описание клинического случая. Таврический медико-биологический вестник. 2022;25(4):55-61. doi: 10.29039/2070-8092-2022-25-4-55-61

7. Попова ЕВ, Бойко АН, Хачанова НВ, Шаранова СН. Вирус Эпштейна–Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор). Журнал неврологии и психиатрии

8. Attfield KE, Jensen LT, Kaufmann M, et al. The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 2022 Dec;22(12):734-50. doi: 10.1038/s41577-022-00718-z. Epub 2022 May 4.

9. Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022 Jan 21;375(6578):296-301. doi: 10.1126/science.abj8222. Epub 2022 Jan 13.

10. Engdahl E, Gustafsson R, Huang J, et al. Increased Serological Response Against Human Herpesvirus 6A Is Associated With Risk for Multiple Sclerosis. Front Immunol. 2019 Nov 26;10:2715. doi: 10.3389/fimmu.2019.02715

11. Pietropaolo V, Fioriti D, Mischitelli M, et al. Detection of human herpesviruses and polyomaviruses DNA in a group of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. New Microbiol. 2005 Jul;28(3):199-203.

12. Sotelo J, Ordonez G, Pineda B, Flores J. The participation of varicella zoster virus in relapses of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 2014 Apr;119:44-8. Feb;30(1):101-7. doi: 10.1097/QCO.0000000000000332 им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(2-2):29-34. doi: 10.1016/j.clineuro.2013.12.020. Epub 2014 Jan 10.

13. Ramesh G, Didier PJ, England JD, et al. Inflammation in the pathogenesis of lyme neuroborreliosis. Am J Pathol. 2015 May;185(5):1344-60. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.01.024. Epub 2015 Apr 16.

14. Cheng X, Meng X, Chen R, et al. The molecular subtypes of autoimmune diseases. Comput Struct Biotechnol J. 2024 Mar 28;23:1348-63. doi: 10.1016/j.csbj.2024.03.026

15. Lee YE, Lee SH, Kim WU. Cytokines, Vascular Endothelial Growth Factors, and PlGF in Autoimmunity: Insights From Rheumatoid Arthritis to Multiple Sclerosis. Immune Netw. 2024 Feb 16;24(1):e10. doi: 10.4110/in.2024.24.e10

16. Ogrinc K, Hernandez SA, Korva M, et al. Unique Clinical, Immune, and Genetic Signature in Patients with Borrelial Meningoradiculoneuritis. Emerg Infect Dis. 2022 Apr;28(4):766-76. doi: 10.3201/eid2804.211831

17. Gynthersen RMM, Orbaek M, Mens H, et al. Exploration of the induced cytokine responses in European Lyme neuroborreliosis: A longitudinal cohort study. Ticks Tick A longitudinal cohort study. Ticks Tick Borne Dis. 2023 Jan;14(1):102057. doi: 10.1016/j.ttbdis.2022.102057. Epub 2022 Oct 21.

18. Liu C, Chu D, Kalantar-Zadeh K, et al. Cytokines: From Clinical Significance to Quantification. Adv Sci (Weinh). 2021 Aug;8(15):e2004433. doi: 10.1002/advs.202004433. Epub 2021 Jun 10.

19. Badawi A. The Potential of Omics Technologies in Lyme Disease Biomarker Discovery and Early Detection. Infect Dis Ther. 2017 Mar;6(1):85-102. doi: 10.1007/s40121-016-0138-6. Epub 2016 Nov 29.

20. Eckman EA, Pacheco-Quinto J, Herdt AR, Halperin JJ. Neuroimmunomodulators in Neuroborreliosis and Lyme Encephalopathy. Clin Infect Dis. 2018 Jun 18;67(1):80-8. doi: 10.1093/cid/ciy019

21. Баранова НС, Грись МС, Баранов АА и др. Клиническое значение определения цитокинов у пациентов с рассеянным склерозом и взаимосвязь с герпетической инфекцией. Вестник РГМУ. 2023;(4):51-65. doi: 10.24075/brsmu.2023.032

22. Cerar T, Ogrinc K, Lotric-Furlan S, et al. Diagnostic value of cytokines and chemokines in lyme neuroborreliosis. Clin Vaccine Immunol. 2013 Oct;20(10):1578-84. doi: 10.1128/CVI.00353-13. Epub 2013 Aug 14.

23. Hernandez SA, Ogrinc K, Korva M, et al. Association of Persistent Symptoms after Lyme Neuroborreliosis and Increased Levels of Interferon-α in Blood. Emerg Infect Dis. 2023 Jun;29(6):1091-101. doi: 10.3201/eid2906.221685

24. Christophi GP, Gruber RC, Panos M, et al. Interleukin-33 upregulation in peripheral leukocytes and CNS of multiple sclerosis patients. Clin Immunol. 2012 Mar;142(3):308-19. doi: 10.1016/j.clim.2011.11.007. Epub 2011 Dec 2.

25. D’Ambrosio A, Pontecorvo S, Colasanti T, et al. Peripheral blood biomarkers in multiple sclerosis. Autoimmun Rev. 2015 Dec;14(12):1097-110. doi: 10.1016/j.autrev.2015.07.014. Epub 2015 Jul 28.

26. Melamud MM, Ermakov EA, Boiko AS, et al. Multiplex Analysis of Serum Cytokine Profiles in Systemic Lupus Erythematosus and Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2022 Nov 10;23(22):13829. doi: 10.3390/ijms232213829

27. Soloski MJ, Crowder LA, Lahey LJ, et al. Serum inflammatory mediators as markers of human Lyme disease activity. PLoS One. 2014 Apr 16;9(4):e93243. doi: 10.1371/journal.pone.0093243

28. Бондаренко АЛ, Карань ЛС, бораторных показателей, концентрации IL-17A, IL-23, IL-33, IL-35 и специфических антител у пациентов с эритемной формой иксодового клещевого боррелиоза. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;8(2):55-61.

29. Strle K, Stupica D, Drouin EE, et al. Elevated levels of IL-23 in a subset of patients with post-lyme disease symptoms following erythema migrans. Clin Infect Dis. 2014 Feb;58(3):372-80. doi: 10.1093/cid/cit735. Epub 2013 Nov 11.

30. Bockenstedt LK, Wooten RM, Baumgarth N. Immune Response to Borrelia: Lessons from Lyme Disease Spirochetes. Curr Issues Mol Biol. 2021;42:145-90. doi: 10.21775/cimb.042.145. Epub 2020 Dec 8.

31. Rojas JM, Avia M, Martin V, Sevilla N. IL-10: A Multifunctional Cytokine in Viral Infections. J Immunol Res. 2017;2017:6104054. doi: 10.1155/2017/6104054. Epub 2017 Feb 20.

32. Lazarus JJ, Kay MA, McCarter AL, Wooten RM. Viable Borrelia burgdorferi enhances interleukin-10 production and suppresses activation of murine macrophages. Infect Immun. 2008 Mar;76(3):1153-62. doi: 10.1128/IAI.01404-07. Epub 2007 Dec 17.

33. Chung Y, Zhang N, Wooten RM. Borrelia burgdorferi elicited-IL-10 suppresses the production of inflammatory mediators, phagocytosis, and expression of co-stimulatory receptors by murine macrophages and/or dendritic cells. PLoS One. 2013 Dec 19;8(12):e84980. doi: 10.1371/journal.pone.0084980. Erratum in: PLoS One. 2014;9(1). doi: 10.1371/annotation/2ce59bc4-fcf0-498f-86f0-376432428bf4. Erratum in: PLoS One. 2014;9(1). doi: 10.1371/annotation/680090aa-3e1b-4135-94d6-8082c09180d4

34. Dennis VA, Jefferson A, Singh SR, et al. Interleukin-10 anti-inflammatory response to Borrelia burgdorferi, the agent of Lyme disease: a possible role for suppressors of cytokine signaling 1 and 3. Infect Immun. 2006 Oct;74(10):5780-9. doi: 10.1128/IAI.00678-06

35. Schönrich G, Abdelaziz MO, Raftery MJ. Epstein-Barr virus, interleukin-10 and multiple sclerosis: A menage a trois. Front Immunol. 2022 Oct 7;13:1028972. doi: 10.3389/fimmu.2022.1028972

36. Watford WT, Moriguchi M, Morinobu A, O’Shea JJ. The biology of IL-12: coordinating innate and adaptive immune responses. Cytokine Growth Factor Rev. 2003 Oct;14(5):361-8. doi: 10.1016/s1359-6101(03)00043-1

37. Broberg EK, Setälä N, Erälinna JP, et al. Herpes simplex virus type 1 infection induces upregulation of interleukin-23 (p19) mRNA expression in trigeminal ganglia of BALB/c mice. J Interferon Cytokine Res. 2002 Jun;22(6):641-51. doi: 10.1089/10799900260100123

38. Cayrol C, Girard JP. Interleukin-33 (IL-33): A nuclear cytokine from the IL-1 family. Immunol Rev. 2018 Jan;281(1):154-68. doi: 10.1111/imr.12619

39. Bertheloot D, Latz E, Franklin BS. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death. Cell Mol Immunol. 2021 May;18(5):1106-21. doi: 10.1038/s41423-020-00630-3. Epub 2021 Mar 30.

40. Verzosa AL, McGeever LA, Bhark SJ, et al. Herpes Simplex Virus 1 Infection of Neuronal and Non-Neuronal Cells Elicits Specific Innate Immune Responses and Immune Evasion Mechanisms. Front Immunol. 2021 May 31;12:644664. doi: 10.3389/fimmu.2021.644664

41. Van Baarsen LG, van der Pouw Kraan TC, Kragt JJ, et al. A subtype of multiple sclerosis defined by an activated immune defense program. Genes Immun. 2006 Sep;7(6):522-31. doi: 10.1038/sj.gene.6364324. Epub 2006 Jul 13.

42. Van de Schoor FR, Vrijmoeth HD, Is a Poor Inducer of Gamma Interferon: Amplification Induced by Interleukin-12. Infect Immun. 2022 Mar 17;90(3):e0055821. doi: 10.1128/iai.00558-21. Epub 2022 Feb 7.

43. Vrijmoeth HD, Ursinus J, Botey-Bataller J, et al. Genome-wide analyses in Lyme borreliosis: identification of a genetic variant associated with disease susceptibility and its immunological implications. BMC Infect Dis. 2024 Mar 21;24(1):337. doi: 10.1186/s12879-024-09217-z