Ассоциация гена циркадного ритма ARNTL/BMAL1 с личностной тревожностью среди лиц 25–64 лет (международная программа ВОЗ «MONICA-психосоциальная (MOPSY)»)

Цель исследования – изучить ассоциативные связи между личностной тревожностью (ЛТ) и однонуклеотидным полиморфизмом rs2278749 гена ARNTL среди лиц в возрасте 25–64 лет, проживающих в г. Новосибирске.

Материал и методы. По программе ВОЗ «MONICA-психосоциальная (MOPSY)» была изучена случайная репрезентативная выборка населения 25–64 лет г. Новосибирска (725 мужчин, средний возраст – 43,4±0,4 года, респонс – 71,3%; 710 женщин, средний возраст – 44,8±0,4 года, респонс –72%). Общее обследование проводилось по стандартным методикам, включенным в протокол программы ВОЗ. Для проведения оценки ЛТ предлагался бланк шкал самооценки Спилбергера. У каждого второго респондента было проведено генотипирование изучаемых полиморфизмов гена ARNTL.

Результаты. Генотип С/С гена ARNTL встречался вобщей популяции у60,7% лиц (у61,2% мужчин и60,5% женщин); генотип С/Т встречался у 34,1% лиц (у 35,1% мужчин и 33,5% женщин) и генотип T/Т в общей популяции выявлен у 5,2% лиц (у 3,7% мужчин и 6% женщин). Вероятность возникновения ЛТ среди носителей генотипов CT+TT гена ARNTL была в 2 раза выше (p<0,05) в общей популяции и в 2,4 раза (p<0,05) – среди женщин; среди носителей аллеля T она была в 1,8 раза выше (p<0,05) в популяции и в 2,1 раза (p<0,05)– среди женщин. Носители генотипа C/Т гена ARNTL 30,3% чаще полагали, что почти всегда принимают все слишком близко к сердцу (p=0,024). Носители генотипа С/Т (21%) почти всегда, а носители генотипа Т/Т (27,8%) часто хотели бы быть такими же счастливыми, как и другие (p=0,031). Ответ «Я часто испытываю удовлетворение» преобладал (38,2%) среди носителей генотипа С/С, а ответ «Почти никогда не испытываю удовлетворение» – среди носителей генотипа С/T (5,9%) гена ARNTL (p=0,044).

Заключение. Установлено, что генотип С/С гена ARNTL чаще всего встречался в популяции; вероятность возникновения ЛТ среди носителей генотипов CT+TT, носителей аллеля T в 2 раза выше, чем у носителей других генотипов гена ARNTL.

1. Подколодная ОА, Подколодная НН, Подколодный НЛ. Циркадные часы млекопитающих: генная сеть и компьютерный анализ. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2014;18(4/2):928-38.

2. Vitaterna MH, King DP, Chang AM, et al. Mutagenesis and mapping of a mouse gene, clock, essential for circadian behavior. Science. 1994;264(5159):719-25. doi: 10.1126/science.8171325

3. Ikeda M, Nomura M. cDNA cloning and tissue-specific expression of a novel basic helix-loop-helix/PAS protein (BMAL1) and identification of alternatively spliced variants with alternative translation initiation site usage. Biochem Biophys Res Commun. 1997;233(1):258-64. doi: 10.1128/MCB.16.4.1706

4. Zhou YD, Barnard M, Tian H, et al. Molecular characterization of two mammalian bHLH-PAS domain proteins selectively expressed in the central nervous system. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(2):713-8. doi: 10.1073/pnas.94.2.713

5. Ikeda M, Yu W, Hirai M, et al. cDNA cloning of a novel bHLH-PAS transcription factor superfamily gene, BMAL2: Its mRNA expression, subcellular distribution, and chromosomal localization. Biochem Biophys Res Commun. 2000;275(2):493-502. doi: 10.1006/bbrc.2000.3248

6. Sasaki M, Yoshitane H, Du NH, et al. Preferential inhibition of BMAL2-CLOCK activity by PER2 reemphasizes its negative role and a positive role of BMAL2 in the circadian transcription. J Biol Chem. 2009;284(37):25149-59. doi: 10.1074/jbc.M109.040758

7. Kovanen L, Saarikoski ST, Aromaa A, et al. ARNTL (BMAL1) and NPAS2 Gene Variants Contribute to Fertility and Seasonality. PLoS One. 2010;5(4):e10007. doi: 10.1371/journal.pone.0010007

8. Lavtar P, Rudolf G, Maver A, et al. Association of circadian rhythm genes ARNTL/BMAL1 and CLOCK with multiple sclerosis. PLoS One. 2018;13(1):e0190601. doi: 10.1371/journal.pone.0190601

9. Nievergelt CM, Kripke DF, Barrett TB, et al. Suggestive evidence for association of the circadian genes PERIOD3 and ARNTL with bipolar disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006;141B(3):234-41. doi: 10.1002/ajmg.b.30252

10. Robilliard DL, Archer SN, Arendt J, et al. The 3111 clock gene polymorphism is not associated with sleep and circadian rhythmicity in phenotypically characterized human subjects. J Sleep Res. 2002;11(4):305-12. doi: 10.1046/j.1365-2869.2002.00320.x

11. Pedrazzoli M, Louzada FM, Pereira DS, et al. Clock polymorphisms and circadian rhythms phenotypes in a sample of the brazilian population. Chronobiol Int. 2007;24(1):1-8. doi: 10.1080/07420520601139789

12. World Health Organization. MONICA Psychosocial Optional Study. Suggested Measurement Instruments. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 1988.

13. Spielberger CD. Anxiety as an emotional state. Anxiety: Current trends in theory and research. New York: Academic Press, 1972. Vol. 1. P. 24-49.

14. MONICA Monograph and Multimedia Sourcebook. Helsinki; 2003; 237 p.

15. Бююль А, Цёфель П SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. Пер с нем. СПб.: ООО «DiaSoftЮП». 2015. 608 c.

16. Pandis N. The chi-square test. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2016;150(5):898-9. doi: 10.1016/j.ajodo.2016.08.009

17. Шарашова ЕЕ, Холматова КК, Горбатова МА, Гржибовский АМ. Применение множественного логистического регрессионного анализа в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS. Наука и здравоохранение. 2017;(4):5-26.

18. Papadimitriou GN, Linkowski P. Sleep disturbance in anxiety disorders. Int Rev Psychiatry. 2005;17(4):229-36. doi: 10.1080/09540260500104524

19. Takahashi JS, Hong H-K, Ko CH, McDearmon EL. The genetics of mammalian circadian order and disorder: Implications for physiology and disease. Nat Rev Genet. 2008;9:764-75. doi: 10.1038/nrg2430

20. Rosbash M, Bradley S, Kadener S, et al. Transcriptional feedback and definition of the circadian pacemaker in Drosophila and animals. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2007;72:75-83. doi: 10.1101/sqb.2007.72.062

21. Rijo-Ferreira F, Takahashi JS. Genomics of circadian rhythms in health and disease. Genome Med. 2019;11:82. doi: 10.1186/s13073019-0704-0

22. Corbett BA, Schupp CW, Levine S, Mendoza S. Comparing cortisol, stress, and sensory sensitivity in children with autism. Autism Res. 2009;2:39-49. doi: 10.1002/aur.64

23. Landgraf D, Long JE, Proulx CD, et al. Genetic Disruption of Circadian Rhythms in the Suprachiasmatic Nucleus Causes Helplessness, Behavioral Despair, and Anxietylike Behavior in Mice. Biol Psychiatry. 2016;80(11):827-35. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.03.1050

24. Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA. The basic-helix-loop-helix-PAS orphan MOP3 forms transcriptionally active complexes with circadian and hypoxia factors. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:5474-9. doi: 10.1073/pnas.95.10.5474

25. Bunger MK, Wilsbacher LD, Moran SM, et al. Mop3 is an essential component of the master circadian pacemaker in mammals. Cell. 2000;103:1009-17. doi: 10.1016/s00928674(00)00205-1

26. Partonen T, Treutlein J, Alpman A, et al. Three circadian clock genes Per2, Arntl, and Npas2 contribute to winter depression. Ann Med. 2007;39:229-38. doi: 10.1080/07853890701278795

27. Гафаров ВВ, Гагулин ИВ, Громова ЕА и др. Ассоциация полиморфизма rs2278749 гена ARNTL c некоторыми компонентами аффективных расстройств и нарушениями сна в мужской Новосибирской популяции 25–44 лет. Мир науки, культуры, образования. 2016;6(61):315-9.