Отмена препаратов вальпроевой кислоты во время беременности при эпилепсии

Цель исследования – проанализировать особенности течения эпилепсии у женщин после отмены препаратов вальпроевой кислоты (ВК) во время беременности.
Материал и методы. Исследование проведено в центре пароксизмальных состояний УЗ «Витебский областной диагностический центр». В исследование включено 58 женщин, страдающих эпилепсией и родивших в 2018–2020 гг., использован также проспективный анализ по данным Российского регистра беременности и эпилепсии (РРБЭ). Оцениваемая группа включала 112 женщин с эпилепсией, которые на момент зачатия принимали ВК. В 16,1% случаев (n=18 из 112) ВК была отменена в I триместре (группа отмены), в 83,9% случаев (n=94) продолжена терапия препаратами ВК. Проведен анализ частоты эпилептических приступов в зависимости от использования ВК на протяжении беременности для каждого триместра и для всей беременности в целом.
Результаты. По данным Витебского областного диагностического центра, препараты ВК принимали 32 из 58 (55,2%) пациенток, у всех в структуре эпилептических приступов регистрировались генерализованные судорожные приступы. Семь из 32 пациенток (21,8%) получали ВК в дозе <700 мг/сут; 10 (31,3%) – 700–1000 мг/сут, 15 (46,9%) – 1000–1500 мг/сут. Препараты ВК отменены в двух случаях, из них с развитием тонико-клонических приступов – у одной пациентки. По данным РРБЭ, в 9 из 65 (13,8%) случаев ВК была отменена в I триместре (группа отмены), в 55 из 65 (84,6%) случаев продолжена терапия препаратами ВК, в одном случае проведена замена препарата. Число женщин с эпилепсией, принимающих ВК во время беременности, снизилось с 38,9% (275 из 707) в 2017 г. до 24,9% (112 из 450) к январю 2023 г. По данным РРБЭ, у большинства пациенток продолжена терапия ВК на протяжении гестации, если беременность наступила на фоне приема данного противоэпилептического препарата. Зарегистрирован высокий удельный вес назначения препаратов ВК пациенткам с фокальной эпилепсией – 58,9% (66 из 112) с продолжением терапии ВК на протяжении беременности в 61,7% случаев. Среди пациенток с генерализованной формой эпилепсии препараты ВК принимали 36,6% (41 из 112). Большинство пациенток (35,1%; 33 из 94) продолжили прием ВК на протяжении всей гестации. Около половины пациенток принимали ВК в дозе >700 мг/сут в I триместре и на протяжении всей гестации. Статистически значимых различий в частоте тонико-клонических и других типов эпилептических приступов во время беременности у пациенток, отменивших ВК и продолжавших терапию, по данным РРБЭ не выявлено.
Заключение. Необходимы дальнейшие проспективные и контролируемые исследования с большим размером выборки, чтобы выработать наиболее эффективную и безопасную стратегию отмены препаратов ВК.

1. Власов ПН. Алгоритм применения препаратов вальпроевой кислоты у женщин. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;(4):36-40. doi: 10.17116/jnevro20151154136-40

2. Наумова ГИ, Прусакова ОИ, Пашков АА и др. Особенности ведения беременности у женщин, страдающих эпилепсией. Витебск; 2007.

3. Томсон Т. Лечение эпилепсии у мужчин и женщин. В сб.: Материалы сателлитного симпозиума 7-го Европейского конгресса по эпилепсии. Санкт-Петербург; 2006. С. 164-8.

4. Tomson T, Battino D, Perucca E. Valproic acid after five decades of use in epilepsy: time to reconsider the indications of a time-honoured drug. Lancet Neurol. 2016;15(2):210-8. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00314-2

5. Власов ПН. Применение вальпроатов у женщин детородного возраста и беременных, страдающих эпилепсией. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(1S):4-9. doi: 10.14412/2074-2711-2015-1S-4-9

6. Авакян ГН, Блинов ДВ, Авакян ГГ и др. Ограничения использования вальпроевой кислоты у девочек и женщин: расширение противопоказаний в инструкции по медицинскому применению, основанное на данных реальной клинической практики. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019;11(2):110-23. doi: 10.17749/2077-8333.2019.11.2.110-123

7. Edey S, Moran N, Nashef L. SUDEP and epilepsy-related mortality in pregnancy. Epilepsia. 2014;55(7):72-4. doi: 10.1111/epi.12621

8. MacDonald SC, Bateman BT, McElrath TF, et al. Mortality and morbidity during delivery hospitalization among pregnant women with epilepsy in the United States. JAMA Neurol. 2015;72(9):981-8 doi: 10.1001/jamaneurol.2015.1017

9. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. EURAP study group. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011 Jul;10(7):609-17 doi: 10.1016/S1474-4422(11)70107-7

10. Cummings C, Stewart M, Stevenson M, et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to lamotrigine, sodium valproate and carbamazepine. Arch Dis Child. 2011;96(7):643-7. doi: 10.1136/adc.2009.176990

11. Adab N, Kini U, Vinten J, et al. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(11):1575-83.

12. Baker GA, Bromley RL, Briggs M, et al. Liverpool and Manchester Neurodevelopment Group. IQ at 6 years after in utero exposure to antiepileptic drugs: a controlled cohort study. Neurology. 201584(4):382-90. doi: 10.1212/WNL.0000000000001182

13. Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Строцкая ИГ и др. Механизмы вальпроатиндуцированного тератогенеза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1S):89-96. doi: 10.14412/2074-2711-2017-1S-89-96

14. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol. 2013;12(3):244-52. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70323-X

15. Bromley R, Weston J, Adab N, et al. Treatment for epilepsy inpregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 30;2014(10):CD010236. doi: 10.1002/14651858.CD010236.pub2

16. Christensen J, Gronborg TK, Sorensen MJ, et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013;309(16):1696-703. doi: 10.1001/jama.2013.2270

17. Wood AG, Nadebaum C, Anderson V, et al. Prospective assessment of autism traits in children exposed to antiepileptic drugs during pregnancy. Epilepsia. 2015;56:1047-55. doi: 10.1111/epi.13007

18. Tomson T, Marson A, Boon P, et al. Valproate in the treatment of epilepsy in girls and women of childbearing potential. Epilepsia. 2015;56(7):1006-19. doi: 10.1111/epi.13021

19. European Medicines Agency. Amendments to be included in sections of the summary of product characteristics for valproic acid/valproate containing medicinal products, as relevant, 2010. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/valproate_31/WC500105844.pdf (accessed March 2017).

20. Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Горошкин АН и др. Российский регистр беременности и эпилепсии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1S):21-5. doi: 10.14412/2074-2711-2017-1S-21-25

21. Dmitrenko DV, Shnayder NA, Vlasov PN, et al. Seizure control and treatment in pregnancy: observations from Russian Register of Pregnancy and Epilepsy. Epilepsia. 2018;59(3):322.

22. Якунина АВ, Повереннова ИЕ, Вельдяксова ЕД. Особенности течения фокальной эпилепсии в период беременности и после родов. Сибирское медицинское обозрение. 2017;(1):63-9. doi: 10.20333/2500136-2017-1-63-69

23. Петрухин ВА, Ефимкова ЕБ, Дулаева ЕВ и др. Рождение ребенка у женщин с эпилепсией: вопросы и ответы. Акушерство и гинекология. 2021;(8):153-9. doi: 10.18565/aig.2021.8.153-159

24. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Withdrawal of valproic acid treatment during pregnancy and seizure outcome: Observations from EURAP. Epilepsia. 2016;57(8):173-7. doi: 10.1111/epi.13437

25. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al. EURAP Study Group. Seizure control and treatment changes in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Epilepsia. 2013;54(9):1621-7. doi: 10.1111/epi.12302

26. Perucca E, Battino D, Tomson T. Gender issues in antiepileptic drug treatment Neurobiol Dis. 2014 Dec;72 Pt B:217-23. doi: 10.1016/j.nbd.2014.05.011. Epub 2014 May 20.

27. Tomson T, Battino D, Bromley R, et al. Management of epilepsy in pregnancy: A report from the International League Against Epilepsy Task Force on Women and Pregnancy. Epileptic Disord. 2019 Dec 1;21(6):497-517. doi: 10.1684/epd.2019.1105

28. Власов ПН. Роль вальпроатов в терапии эпилепсии сегодня. Consilium medicum. 2014;(9):104-9.

29. Kuo C-Y, Liu Y-H, Chou I-J, et al. Valproic Acid to Levetiracetam in Women of Childbearing Age With Epilepsy: A Retrospective Investigation and Review of the Literature. Front Neurol. 2020 Apr 24;11:330. doi: 10.3389/fneur.2020.00330. eCollection 2020.

30. Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Егорова АТ. Эпилепсия и беременность. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2022. 296 с.

31. Atalar AC, Sirin NG, Bebek N, Baykan B. Predictors of successful valproate withdrawal in women with epilepsy. Epilepsy Behav. 2021;119:107980. doi: 10.1016/j.yebeh.2021.107980

32. Bosak M, Slowik A, Turaj W. Why do some women with epilepsy use valproic acid despite current guidelines? A single-center cohort study. Epilepsy Behav. 2019;98(Pt A):1-5. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.06.031

33. Власов ПН, Петрухин ВА. Эпилепсия. В кн.: Неврологическая патология и беременность. Москва: МЕДпресс-информ; 2022. С. 92-102.