Ассоциация нарушения сна с различными полиморфными вариантами гена 5-HTTLPR SNP rs25531 A>G у лиц 25–44 лет

Цель исследования – изучить ассоциации между полиморфными вариантами гена 5-HTTLPR SNP rs25531 A>G и нарушениями сна в открытой популяции трудоспособного населения 25–44 лет г. Новосибирска.
Материал и методы. Была обследована репрезентативная выборка населения 25–44 лет г. Новосибирска в 2013–2016 гг. (403 мужчины, средний возраст – 34±0,4 года, респонс – 71%; 531 женщина, средний возраст – 35±0,4 года, респонс – 72%). Общее обследование проводилось по стандартным методикам, включенным в программу ВОЗ MONICA-psychosocial (MOPSY). Нарушение сна оценивали с помощью шкалы Дженкинса. Методом случайных чисел из общей выборки было отобрано 349 человек, которым было проведено генотипирование.
Результаты. В изучаемой популяции 25–44 лет 42,8% респондентов дали негативную оценку своему сну, 39,7% мужчин и 45,3% женщин имели нарушение сна (χ² =11,397; df=4; p<0,05). У 19,6% мужчин и 21,5% женщин продолжительность сна составила 6 ч в сутки, 5,7% мужчин и 4,5% женщин сообщали о 5 ч сна в сутки (χ² =2,269; df=5; p>0,05).
Наиболее распространенным генотипом гена 5-HTTLPR SNP rs25531 A>G оказался SL_A (43,3%), на втором месте – L_AL_A (26,4%), на третьем – SS (17,8%), менее представленными генотипами в нашей популяции оказались генотипы L_AL_G (6,9%), SL_G (4,4%), L_GL_G (1,4%).
Среди лиц с генотипом SL_A чаще встречался 5–6-часовой сон (55,3%) (χ² =4,121; df=1; p<0,05) и 8–10-часовой сон (63,5%) (ОШ=4,863; 95% ДИ 1,625–14,555; χ² =7,625; df=1; p<0,01), среди носителей L_AL_A – 8–10-часовой сон (58,5%) (χ² =4,862; df=1; p<0,05), в сравнении с носителями генотипа L_AL_G, среди которых чаще встречался 7-часовой сон (73,7%).
Заключение. Действие гена 5-HTTLPR SNP rs25531 A>G на нейротрансмиссию серотонина вносит значительный вклад в этиологию нарушений сна.

1. Li Y, Bai W, Zhu B, et al. Prevalence and correlates of poor sleep quality among college students: a cross-sectional survey. Health Qual Life Outcomes. 2020 Jul 1;18(1):210. doi:10.1186/s12955-020-01465-2

2. Hinz A, Glaesmer H, Brahler E, et al. Sleep quality in the general population: psychometric properties of the Pittsburgh sleep quality index, derived from a German community sample of 9284 people. Sleep Med. 2017 Feb;30:57-63. doi:10.1016/j.sleep.2016.03.008. Epub 2016 May 4.

3. Covassin N, Singh P. Sleep Duration and Cardiovascular Disease Risk: Epidemiologic and Experimental Evidence. Sleep Med Clin. 2016 Mar;11(1):81-9. doi:10.1016/j.jsmc.2015.10.007. Epub 2016 Jan 9.

4. Landolt HP, Meier V, Burgess HJ, et al. Serotonin-2 receptors and human sleep: effect of a selective antagonist on EEG power spectra. Neuropsychopharmacology. 1999 Sep;21(3):455-66. doi:10.1016/S0893-133X(99)00052-4

5. McCormick DA. Neurotransmitter actions in the thalamus and cerebral cortex and their role in neuromodulation of thalamocortical activity. Prog Neurobiol. 1992 Oct;39(4):337-88. doi:10.1016/0301-0082(92)90012-4

6. Gottesmann C. Brain inhibitory mechanisms involved in basic and higher integrated sleep processes. Brain Res Brain Res Rev. 2004 Jul;45(3):230-49. doi:10.1016/j.brainresrev.2004.04.003

7. Jouvet M. Sleep and serotonin: an unfinished story. Neuropsychopharmacology. 1999 Aug;21(2 Suppl):24S-27S. doi:10.1016/S0893-133X(99)00009-3

8. Pallesen S, Jacobsen DP, Nielsen MB, Gjerstad J. The 5-HTTLPR rs25531 LALAgenotype increases the risk of insomnia symptoms among shift workers. Sleep Med. 2019 Aug;60:224-9. doi:10.1016/j.sleep.2019.04.009. Epub 2019 Apr 25.

9. Sookoian S, Gianotti TF, Burgueno A, Pirola CJ. Gene-gene interaction between serotonin transporter (SLC6A4) and CLOCK modulates the risk of metabolic syndrome in rotating shiftworkers. Chronobiol Int. 2010 Jul;27(6):1202-18. doi:10.3109/07420528.2010.496913

10. Hu XZ, Lipsky RH, Zhu G, et al. Serotonin transporter promoter gain-of-function genotypes are linked to obsessive-compulsive disorder. Am J Hum Genet. 2006 May;78(5):815-26. doi:10.1086/503850. Epub 2006 Mar 28.

11. Nakamura M, Ueno S, Sano A, Tanabe H. The human serotonin transporter gene linked polymorphism (5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants. Mol Psychiatry. 2000;5(1):32-8. doi:10.1038/sj.mp.4000698

12. Lesch KP, Bengel D, Heils A, et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science. 1996;274(5292):1527-31. doi:10.1038/sj.mp.4000698

13. Meyer B, Nguyen CB, Moen A, et al. Maintenance of chronic fatigue syndrome (CFS) in young CFS patients is associated with the 5-HTTLPR and SNP rs25531 A > G genotype. PLoS One. 2015 Oct 16;10(10):e0140883. doi:10.1371/journal.pone.0140883. eCollection 2015.

14. Xie P, Kranzler HR, Poling J, et al. Interactive effect of stressful life events and the serotonin transporter 5-HTTLPR genotype on posttraumatic stress disorder diagnosis in 2 independent populations. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(11):1201-9. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2009.153

15. Huang C, Li J, Lu LG, et al. Interaction between serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and job-related stress in insomnia: a cross-sectional study in Sichuan, China. Sleep Med. 2014;15(10):1269-75. doi:10.1016/j.sleep.2014.01.023

16. Lonsdorf TB, Ruck C, Bergstrom J, et al. The symptomatic profile of panic disorder is shaped by the 5-HTTLPR polymorphism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33(8):1479-83. doi:10.1016/j.pnpbp.2009.08.004

17. Lonsdorf TB, Weike AI, Nikamo P, et al. Genetic gating of human fear learning and extinction: possible implications for gene-environment interaction in anxiety disorder. Psychol Sci. 2009;20(2):198-206 doi:10.1111/j.1467-9280.2009.02280.x

18. Oo KZ, Aung YK, Jenkins MA, Win AK. Associations of 5HTTLPR polymorphism with major depressive disorder and alcohol dependence: A systematic review and meta-analysis. Aust N Z J Psychiatry. 2016;50(9):842-57. doi:10.1177/0004867416637920

19. Deuschle M, Schredl M, Schilling C, et al. Association between a serotonin transporter length polymorphism and primary insomnia. Sleep. 2010;33(3):343-7. doi:10.1093/sleep/33.3.343

20. Schroder CM, Primeau MM, Hallmayer JF, et al. Serotonin transporter polymorphism is associated with increased apnea-hypopnea index in older adults. Int J Geriatr Psychiatry. 2014;29(3):227-35. doi:10.1002/gps.3994

21. Yilmaz M, Bayazit YA, Ciftci TU, et al. Association of serotonin transporter gene polymorphism with obstructive sleep apnea syndrome. Laryngoscope. 2005;115(5):832-6. doi:10.1097/01.MLG.0000157334.88700.E6

22. Jacobsen DP, Nielsen MB, Einarsen S, Gjerstad J. Negative social acts and pain: Evidence of a workplace bullying and 5-HTT genotype interaction. Scand J Work Environ Health. 2018;44(3):283-90. doi:10.5271/sjweh.3704

23. Sookoian S, Gemma C, Gianotti TF, et al. Serotonin and serotonin transporter gene variant in rotating shift workers. Sleep. 2007;30(8):1049-53. doi:10.1093/sleep/30.8.1049

24. World Health Organization. MONICA Psychosocial Optional Study. Suggested Measurement Instruments. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 1988.

25. Bühl A., Zöfel P. SPSS Version 10. Einführung in die moderne Datenanalyse unter Windows, 2005. 608 p.

26. Besedovsky L, Lange T, Haack M. The Sleep-Immune Crosstalk in Health and Disease. Physiol Rev. 2019 Jul 1;99(3):1325-80. doi:10.1152/physrev.00010.2018

27. Robbins R, Affouf M, Seixas A, et al. Four-Year Trends in Sleep Duration and Quality: A Longitudinal Study Using Data from a Commercially Available Sleep Tracker. J Med Internet Res. 2020 Feb 20;22(2):e14735. doi:10.2196/14735

28. Вейн АМ, редактор. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика. Москва: Медицинское информационное агентство; 2000. 725 с.

29. Бочкарев МВ, Коростовцева ЛС, Фильченко ИА и др. Социально-демографические аспекты инсомнии в Российской популяции по данным исследования ЭССЕ-РФ. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(4-2):26-34. doi:10.17116/jnevro20181184226

30. Lind MJ, Aggen SH, Kirkpatrick RM, et al. A Longitudinal Twin Study of Insomnia Symptoms in Adults. Sleep. 2015 Sep 1;38(9):1423-30. doi:10.5665/sleep.4982

31. Jansen PR, Watanabe K, Stringer S, et al. Genome-wide analysis of insomnia in 1,331,010 individuals identifies new risk loci and functional pathways. Nat Genet. 2019;51:394-403. doi:10.1038/s41588-018-0333-3

32. Heils A, Teufel A, Petri S, et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem. 1996 Jun;66(6):2621-4. doi:10.1046/j.1471-4159.1996.66062621.x

33. Murphy DL, Lesch KP. Targeting the murine serotonin transporter: Insights into human neurobiology. Nat Rev Neurosci. 2008;9:85-96. doi:10.1038/nrn2284

34. Kohen R, Jarrett ME, Cain KC, et al. The serotonin transporter polymorphism rs25531 is associated with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci. 2009 Dec;54(12):2663-70. doi:10.1007/s10620-008-0666-3

35. Hu XZ, Lipsky RH, Zhu G, et al. Serotonin transporter promoter gain-of-function genotypes are linked to obsessive-compulsive disorder. Am J Hum Genet. 2006;78:815-26. doi:10.1086/503850

36. Reimold M, Smolka MN, Schumann G, et al. Midbrain serotonin transporter binding potential measured with [11C]DASB is affected by serotonin transporter genotype. J Neural Transm. 2007;114:635-9. doi:10.1007/s00702-006-0609-0

37. Van Dongen HPA, Viterllaro KM, Dinges DF. Individual differences in adult human sleep and wakefulness: leitmotif for a research agenda. Sleep. 2005;28:479-96. doi:10.1093/sleep/28.4.479

38. Ursin R. Serotonin and sleep. Sleep Med Rev. 2002 Feb;6(1):55-69. doi:10.1053/smrv.2001.0174