Исследование роли носительства однонуклеотидных вариантов генов IL-1β, TNFА, BDNF, NTRK-2 в развитии и клинических особенностях височной эпилепсии

Височная эпилепсия (ВЭ) является самой распространенной формой фокальной эпилепсии у взрослых с высокой частотой фармакорезистентного течения. Исследования вклада носительства однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов, кодирующих белки нейровоспаления и нейродегенерации, в развитие ВЭ в Российской Федерации ранее не проводились.

Цель исследования – изучение ассоциации ОНВ rs16944 и rs1143634 гена IL-1β, rs1800629 гена TNFА, rs6265 гена BDNF, rs3780645 гена NTRK-2 с риском развития, клиническими и нейровизуализационными особенностями ВЭ.

Пациенты и методы. В исследование включено 166 пациентов с ВЭ и 203 здоровых добровольца, проживающих в Сибирском федеральном округе. Исследование включало клинические, нейрофизиологические, нейрорадиологические, лабораторные методы исследования. Исследование носительства ОНВ rs16944 (-511T/C) и rs1143634 (+3954C/T) гена IL-1β, rs1800629 (G-308A) гена TNFA, rs6265 (G/A) гена BDNF, rs3780645 (C/T) и rs2289656 (C/T) гена NTRK-2 проведено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты и обсуждение. Установлена прогностически неблагоприятная роль носительства аллеля А и генотипа GA rs1800629 гена TNFA в развитии ВЭ, генотипа GA rs6265 гена BDNF с развитием ВЭ с гиппокампальным склерозом. Носительство генотипа АА rs1800629 гена TNFA у пациентов с ВЭ снижает риск политерапии противоэпилептическими препаратами.

Заключение. Изучение процессов нейровоспаления и нейродегенерации важно как с физиологической точки зрения, так и с точки зрения поиска маркеров развития ВЭ, позволяющих предсказать и оценить темп прогрессирования заболевания, помочь в определении тактики лечения и оценке его эффективности. В связи с этим в настоящее время выявление потенциальных генетических маркеров остается крайне актуальной задачей. 

1. Карлов ВА. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. 2-е изд. Москва: Бином; 2019. 893 с.

2. Tellez-Zenteno JF, Hernandez-Ronquillo L. A review of the epidemiology of temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res Treat. 2012;2012:630853. doi: 10.1155/2012/630853. Epub 2011 Dec 29.

3. Одинак ММ, Базилевич СН, Прокудин МЮ и др. Фармакорезистентность при фокальных эпилепсиях у взрослых. В кн.: Гусева ЕИ, Гехт АБ, редакторы. Эпилепсия: фундаментальные, клинические и социальные аспекты. Москва: АПКИППРО; 2013. С. 691-701.

4. De Lanerolle NC, Lee TS. New facets of the neuropathology and molecular profile of human temporal lobe epilepsy. Epilepsy Behav. 2005 Sep;7(2):190-203. doi: 10.1016/j.yebeh.2005.06.003

5. Panayotopoulos CP. The epilepsies: seizures, syndromes and management. Oxfordshire (UK): Bladon Medical Publishing; 2005. 540 p.

6. Липатова ЛВ, Серебряная НБ, Сивакова НА. Роль нейровоспаления в патогенезе эпилепсии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):38-45. doi: 10.14412/2074-2711- 2018-1S-38-45. doi: 10.14412/2074-2711-2018-1S-38-45 (In Russ.)].

7. Vezzani A, Maroso M, Balosso S, et al. IL-1 receptor/Toll-like receptor signaling in infection, inflammation, stress and neurodegeneration couples hyperexcitability and seizures. Brain Behav Immun. 2011 Oct;25(7):1281-9. doi: 10.1016/j.bbi.2011.03.018. Epub 2011 Apr 5.

8. Vezzani A, Fujinami RS, White HS, et al. Infections, inflammation and epilepsy. Acta Neuropathol. 2016 Feb;131(2):211-34. doi: 10.1007/s00401-015-1481-5. Epub 2015 Sep 30.

9. Wahab A. Difficulties of treatment and management of epilepsy and challenges of new drug development. Pharmaceuticals (Basel). 2010 Jul 5;3(7):2090-110. doi: 10.3390/ph3072090

10. Ma L, Li R, Huang H, et al. Up-regulated BAFF and BAFF receptor expression in patients with intractable temporal lobe epilepsy and a pilocarpine-induced epilepsy rat model. Seizure. 2017 May;48:79-88. doi: 10.1016/j.seizure.2017.03.016. Epub 2017 Apr 8.

11. Yu N, Di Q, Hu Y, et al. A meta-analysis of pro-inflammatory cytokines in the plasma of epileptic patients with recent seizure. Neurosci Lett. 2012 Apr 11;514(1):110-5. doi: 10.1016/j.neulet.2012.02.070. Epub 2012 Mar 3.

12. Chen NC, Chuang YC, Huang CW, et al. Interictal serum brain-derived neurotrophic factor level reflects white matter integrity, epilepsy severity, and cognitive dysfunction in chronic temporal lobe epilepsy. Epilepsy Behav. 2016 Jun;59:147-54. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.02.029. Epub 2016 May 3.

13. Thakran S, Guin D, Singh P, et al. Genetic Landscape of Common Epilepsies: Advancing towards Precision in Treatment. Int J Mol Sci. 2020 Oct 21;21(20):7784. doi: 10.3390/ijms21207784

14. Salzmann A, Malafosse A. Genetics of temporal lobe epilepsy: a review. Epilepsy Res Treat. 2012;2012:863702. doi: 10.1155/2012/863702. Epub 2012 Feb 19.

15. Котов АС, Рудакова ИГ, Котов СВ. Клиника, диагностика и лечение височной эпилепсии. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. 2010;(1):52-7.

16. Мухин КЮ, Гатауллина СХ, Петрухин АС. Палеокортикальная височная эпилепсия, обусловленная мезиальным височным склерозом: клиника, диагностика и лечение (обзор литературы). Русский журнал детской неврологии. 2008;(3):41-60.

17. Шнайдер НА, Мартынова ГП, Строганова МА и др. Фебрильные приступы как триггер мезиального височного склероза: клинический случай. Проблемы женского здоровья. 2015;10(1):69-78.

18. Cendes F, Kanane P, Brodie M. Le syndrome d'epilepsiemesio-temporale. In: Roger J, Bureau M, Dravet, et al, editors. Les syndromes epileptiques de l’enfant et de l’adolescent. Montrouge: John Libbey; 2005. P. 555-67.

19. Kauffman MA, Moron DG, Consalvo D, et al. Association study between interleukin 1β gene and epileptic disorders: a HuGe review and meta-analysis. Genet Med. 2008 Feb;10(2):83-8. doi: 10.1097/GIM.0b013e318161317c

20. Kanemoto K, Kawasaki J, Miyamoto T, et al. Interleukin (IL)-1β, IL-1β, and IL-1 receptor antagonist gene polymorphisms in patients with temporal lobe epilepsy. Ann Neurol. 2000 May;47(5):571-4.

21. Kanemoto K, Kawasaki J, Yuasa S, et al. Increased frequency of interleukin-1β-511T allele in patients with temporal lobe epilepsy, hippocampal sclerosis, and prolonged febrile convulsion. Epilepsia. 2003 Jun;44(6):796-9. doi: 10.1046/j.1528-1157.2003.43302.x

22. Leal B, Chaves J, Carvalho C, et al. Immunogenetic predisposing factors for mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Int J Neurosci. 2018 Apr;128(4):305- 10. doi: 10.1080/00207454.2017.1349122

23. Jin L, Jia Y, Zhang B, et al. Association analysis of a polymorphism of interleukin 1β (IL-1β) gene with temporal lobe epilepsy in a Chinese population. Epilepsia. 2003 Oct;44(10):1306-9. doi: 10.1046/j.1528-1157.2003.11003.x

24. Heils A, Haug K, Kunz WS, et al. Interleukin-1β gene polymorphism and susceptibility to temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Ann Neurol. 2000 Dec;48(6):948-50.

25. Buono RJ, Ferraro TN, O’Connor MJ, et al. Lack of association between an interleukin 1 beta (IL-1β) gene variation and refractory temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2001 Jun;42(6):782-4. doi: 10.1046/j.1528-1157.2001.42900.x

26. Ozkara C, Uzan M, Tanriverdi T, et al. Lack of association between IL-1β/α gene polymorphisms and temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Seizure. 2006 Jul;15(5):288- 91. doi: 10.1016/j.seizure.2006.02.016

27. Yeni SN, Ozkara C, Buyru N, et al. Association between APOE polymorphisms and mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Eur J Neurol. 2005 Feb;12(2):103-7. doi: 10.1111/j.1468-1331.2004.00956.x

28. Yang W, Li J, Shang Y, et al. HMGB1- TLR4 axis plays a regulatory role in the pathogenesis of mesial temporal lobe epilepsy in immature rat model and children via the p38MAPK signaling pathway. Neurochem Res. 2017 Apr;42(4):1179-90. doi: 10.1007/s11064-016-2153-0

29. Martinez-Levy GA, Rocha L, Rodriguez-Pineda F, et al. Increased expression of Brain-Derived Neurotrophic Factor transcripts I and VI, cAMP response element binding, and glucocorticoid receptor in the cortex of patients with temporal lobe epilepsy. Mol Neurobiol. 2018 May;55(5):3698-708. doi: 10.1007/s12035-017-0597-0

30. Karnik MS, Wang L, Barch DM, et al. BDNF polymorphism rs6265 and hippocampal structure and memory performance in healthy control subjects. Psychiatry Res. 2010 Jul 30;178(2):425-9. doi: 10.1016/j.psychres.2009.09.008

31. Shen N, Zhu X, Lin H, et al. Role of BDNF Val66Met functional polymorphism in temporal lobe epilepsy. Int J Neurosci. 2016;126(5):436-41. doi: 10.3109/00207454.2015.1026967

32. Xu YL, Li XX, Zhuang SJ, et al. Significant association of BDNF rs6265 G>A polymorphism with susceptibility to epilepsy: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Apr 16;14:1035-46. doi: 10.2147/NDT.S154927

33. Nakagawara A, Liu XG, Ikegaki N, et al. Cloning and chromosomal localization of the human TRK-B tyrosine kinase receptor gene (NTRK2). Genomics. 1995 Jan 20;25(2):538-46. doi: 10.1016/0888-7543(95)80055-q

34. Dong C, Wong ML, Licinio J. Sequence variations of ABCB1, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, CREB1, CRHR1 and NTRK2: association with major depression and antidepressant response in Mexican-Americans. Mol Psychiatry. 2009 Dec;14(12):1105-18. doi: 10.1038/mp.2009.92

35. Hennings JM, Kohli MA, Czamara D, et al. Possible associations of NTRK2 polymorphisms with antidepressant treatment outcome: findings from an extended tag SNP approach. PLoS One. 2013 Jun 4;8(6):e64947. doi: 10.1371/journal.pone.0064947

36. Beuten J, Ma JZ, Payne TJ, et al. Association of specific haplotypes of neurotrophic tyrosine kinase receptor 2 gene (NTRK2) with vulnerability to nicotine dependence in African-Americans and EuropeanAmericans. Biol Psychiatry. 2007 Jan 1;61(1):48- 55. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.02.023

37. Correia CT, Coutinho AM, Sequeira AF, et al. Increased BDNF levels and NTRK2 gene association suggest a disruption of BDNF/TrkB signaling in autism. Genes Brain Behav. 2010 Oct;9(7):841-8. doi: 10.1111/j.1601-183X.2010.00627.x

38. Chen Z, Simmons MS, Perry RT, et al. Genetic association of neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2 (NTRK2) With Alzheimer's disease. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Apr 5;147(3):363-9. doi: 10.1002/ajmg.b.30607

39. Torres CM, Siebert M, Bock H, et al. NTRK2 (TrkB gene) variants and temporal lobe epilepsy: A genetic association study. Epilepsy Res. 2017 Nov;137:1-8. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2017.08.010