Ассоциация аффективных расстройств и полиморфизмов генов MTHFR, MTR и MTRR: предварительные результаты семейного исследования

Генетические полиморфизмы, связанные с нарушением одноуглеродного метаболизма (ОУМ), могут являться фактором риска не только соматических и неврологических заболеваний, но и аффективных расстройств (АР).

Цель исследования – сравнить частоту генетических полиморфизмов MTHFR, MTR, MTRR, связанных с нарушением ОУМ, среди пациентов с АР, их кровных родственников и здоровых лиц.

Пациенты и методы. В данное кросс-секционное исследование частоты генетических полиморфизмов (MTHFR, MTR, MTRR), связанных с ОУМ, были включены пациенты с АР (n=24), их кровные родственники (n=40), а также группа здоровых лиц (n=35). Всем участникам исследования было проведено структурированное диагностическое интервью, а также генетический анализ с применением полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты и обсуждение. Пациенты с АР статистически значимо чаще являлись носителями минорного аллеля C полиморфизма 1298A>C гена MTHFR и минорного аллеля G полиморфизма 2756A>G гена MTR в сравнении с группой здоровых лиц. Минорный аллель T полиморфизма 677C>T гена MTHFR был ассоциирован с более длительными депрессивными эпизодами, а также с наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у кровных родственников пациентов с АР.

Заключение. Генетические полиморфизмы, связанные с нарушением ОУМ, могут способствовать семейной агрегации АР и соматических заболеваний. Необходимы дальнейшие высококачественные семейные исследования с применением молекулярно-генетических методов. 

1. Касьянов ЕД, Рукавишников ГВ, Кибитов АА и др. Современные подходы к изучению генетики депрессии: возможности и ограничения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2021;121(5-2):61-6. doi: 10.17116/jnevro202112105261.

2. Vieta E, Berk M, Schulze TG, et al. Bipolar disorders. Nat Rev Dis Primers. 2018 Mar 8;4:18008. doi: 10.1038/nrdp.2018.8

3. Smoller JW, Finn CT. Family, twin, and adoption studies of bipolar disorder. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003 Nov 15;123C(1):48-58. doi: 10.1002/ajmg.c.20013

4. Lang UE, Borgwardt S. Molecular mechanisms of depression: perspectives on new treatment strategies. Cell Physiol Biochem. 2013;31(6):761-77. doi: 10.1159/000350094. Epub 2013 May 31.

5. Amare AT, Schubert KO, Klingler-Hoffmann M, et al. The genetic overlap between mood disorders and cardiometabolic diseases: a systematic review of genome wide and candidate gene studies. Transl Psychiatry. 2017;7(1):e1007. Available from: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

6. Rukavishnikov G, Kasyanov E, Zhilyaeva T, et al. Inherited Metabolic Diseases as a Multisystem Model of Mental Disorders Research. J Inborn Errors Metabol Screen. 2021;9:e20200015. doi:10.1590/2326-4594- jiems-2020-0015. Epub Feb 12, 2021.

7. Fiedorowicz JG, He J, Merikangas KR. The association between mood and anxiety disorders with vascular diseases and risk factors in a nationally representative sample. J Psychosom Res. 2011 Feb;70(2):145-54. doi: 10.1016/j.jpsychores.2010.07.010. Epub 2010 Sep 18.

8. Correll CU, Solmi M, Veronese N, et al. Prevalence, incidence and mortality from cardiovascular disease in patients with pooled and specific severe mental illness: a large-scale meta-analysis of 3,211,768 patients and 113,383,368 controls. World Psychiatry. 2017;16(2):163-80. doi: 10.1002/wps.20420

9. Walker J, Burke K, Wanat M, et al. The prevalence of depression in general hospital inpatients: a systematic review and meta-analysis of interview-based studies. Psychol Med. 2018;48(14):2285-98. doi: 10.1017/S0033291718000624

10. Незнанов НГ, Мазо ГЭ, Рукавишников ГВ, Кибитов АО. Депрессия как предиктор соматических заболеваний: патофизиологические предпосылки и генетический риск. Успехи физиологических наук. 2017;48(4):29-39.

11. Bulik-Sullivan B, Finucane HK, Anttila V, et al. An atlas of genetic correlations across human diseases and traits. Nat Genet. 2015;47(11):1236-41. doi: 10.1038/ng.3406

12. Zhu X, Need AC, Petrovski S, Goldstein DB. One gene, many neuropsychiatric disorders: lessons from Mendelian diseases. Nat Neurosci. 2014;17(6):773-81. doi: 10.1038/nn.3713

13. Kember RL, Hou L, Ji X, et al. Genetic pleiotropy between mood disorders, metabolic, and endocrine traits in a multigenerational pedigree. Transl Psychiatry. 2018;8(1):218. doi: 10.1038/s41398-018-0226-3

14. Bhatia P, Singh N. Homocysteine excess: delineating the possible mechanism of neurotoxicity and depression. Fundam Clin Pharmacol. 2015 Dec;29(6):522-8. doi: 10.1111/fcp.12145. Epub 2015 Sep 17.

15. Ducker GS, Rabinowitz JD. One-Carbon Metabolism in Health and Disease. Cell Metab. 2017 Jan 10;25(1):27-42. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.009. Epub 2016 Sep 15.

16. Wan L, Li Y, Zhang Z, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase and psychiatric diseases. Transl Psychiatry. 2018;8(1):242. doi: 10.1038/s41398-018-0276-6

17. Жиляева ТВ, Сергеева АВ, Благонравова АС и др. Нарушения одноуглеродного метаболизма при шизофрении: генетические и терапевтические аспекты. Нейрохимия. 2019;36(2):91-100. doi: 10.1134/S1027813319020158.

18. Holmes MV, Newcombe P, Hubacek JA, et al. Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials. Lancet. 2011;378(9791):584-94. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60872-6

19. Ilhan N, Kucuksu M, Kaman D, et al. The 677 C/T MTHFR polymorphism is associated with essential hypertension, coronary artery disease, and higher homocysteine levels. Arch Med Res. 2008 Jan;39(1):125-30. doi: 10.1016/j.arcmed.2007.07.009. Epub 2007 Oct 15.

20. Van der Wal HH, Comin-Colet J, Klip IT, et al. Vitamin B12 and folate deficiency in chronic heart failure. Heart. 2015;101(4):302-10. doi: 10.1136/heartjnl2014-306022

21. Fu Y, Wang X, Kong W. Hyperhomocysteinaemia and vascular injury: advances in mechanisms and drug targets. Br J Pharmacol. 2018 Apr;175(8):1173-89. doi: 10.1111/bph.13988. Epub 2017 Sep 22.

22. Sharma M, Tiwari M, Tiwari RK. Hyperhomocysteinemia: Impact on Neurodegenerative Diseases. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015 Nov;117(5):287-96. doi: 10.1111/bcpt.12424. Epub 2015 Jun 19.

23. De-Regil LM, Pena-Rosas JP, Fernandez-Gaxiola AC, Rayco-Solon P. Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 14;2015(12):CD007950. doi: 10.1002/14651858.CD007950.pub3

24. Liew SC, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Genet. 2015 Jan;58(1):1-10. doi: 10.1016/j.ejmg.2014.10.004. Epub 2014 Nov 4.

25. Reif A, Pfuhlmann B, Lesch KP. Homocysteinemia as well as methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism are associated with affective psychoses. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Sep;29(7):1162-8. doi: 10.1016/j.pnpbp.2005.06.027

26. Zintzaras E. C677T and A1298C methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms in schizophrenia, bipolar disorder and depression: a meta-analysis of genetic association studies. Psychiatr Genet. 2006 Jun;16(3):105-15. doi: 10.1097/01.ypg.0000199444.77291.e2

27. Kempisty B, Bober A, Luczak M, et al. Distribution of 1298A>C polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase gene in patients with bipolar disorder and schizophrenia. Eur Psychiatry. 2007;22(1):39-43. doi: 10.1016/j.eurpsy.2006.11.003

28. Peerbooms OL, van Os J, Drukker M, et al; MTHFR in Psychiatry Group. Meta-analysis of MTHFR gene variants in schizophrenia, bipolar disorder and unipolar depressive disorder: evidence for a common genetic vulnerability? Brain Behav Immun. 2011;25(8):1530-43. doi: 10.1016/j.bbi.2010.12.006

29. Kempisty B, Mostowska A, Gorska I, et al. Association of 677C>T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene with bipolar disorder and schizophrenia. Neurosci Lett. 2006 Jun 12;400(3):267-71. doi: 10.1016/j.neulet.2006.02.055. Epub 2006 Mar 20.

30. Chen Z, Liu Y, Zhang D, et al. C677T methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms in bipolar disorder: an association study in the Chinese population and a metaanalysis of genetic association studies. Neurosci Lett. 2009;449(1):48-51. doi: 10.1016/j.neulet.2008.10.077

31. Slopien R, Jasniewicz K, Meczekalski B, et al. Polymorphic variants of genes encoding MTHFR, MTR, and MTHFD1 and the risk of depression in postmenopausal women in Poland. Maturitas. 2008 Nov 20;61(3):252-5. doi: 10.1016/j.maturitas.2008.08.002. Epub 2008 Sep 17.

32. Yang YH, Chiu CC, Teng HW, et al. Methionine synthase 2756AA polymorphism is associated with the risk of cognitive impairment in patients with late-life depression. Asia-Pacific Psychiatry. 2017;9(1):e12242. doi: 10.1111/appy.12242

33. McGrane IR, Mertens S. Depression and pharmacogenetics: A psychiatric pharmacist's perspective. Arch Psychiatr Nurs. 2018 Jun;32(3):329-30. doi: 10.1016/j.apnu.2018.02.003. Epub 2018 Feb 13.

34. Jamerson BD, Payne ME, Garrett ME, et al. Folate metabolism genes, dietary folate and response to antidepressant medications in late-life depression. Int J Geriatr Psychiatry. 2013;28(9):925-32. doi: 10.1002/gps.3899

35. Permoda-Osip A, Dmitrzak-Weglarz M, Hauser J, Rybakowski JK. Are genes connected with homocysteine metabolism associated with bipolar disorder? Neuropsychobiology. 2014;69(2):107-11. doi: 10.1159/000358091. Epub 2014 Feb 27.

36. Ozbek Z, Kucukali CI, Ozkok E, et al. Effect of the methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms on homocysteine, folate and vitamin B12 in patients with bipolar disorder and relatives. Progr Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32(5):1331-7. doi: 10.1016/j.pnpbp.2008.04.016

37. Nelson JC. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. Am J Psychiatry. 2012 Dec;169(12):1223-5. doi: 10.1176/appi.ajp.2012.12091207