Изменение экспрессии микроРНК из локуса DLK1-DIO3 характерно для ремиттирующего рассеянного склероза вне зависимости от стадии его течения

Роль микроРНК – малых регуляторных некодирующих РНК – в развитии рассеянного склероза (РС) интенсивно исследуется. Ра нее мы с помощью РНК-секвенирования впервые обнаружили значимое повышение экспрессии 26 генов микроРНК, локализованных в локусе DLK1-DIO3, у мужчин, больных ремиттирующим РС (РРС), в мононуклеарных клетках (МНК) крови.

Цель исследования – оценить возможное участие микроРНК в регуляции активности патологического процесса при РРС путем сравнения уровней экспрессии генов микроРНК из этого локуса у больных в стадии ремиссии и обострения, а также у здоровых ин дивидов, раздельно для мужчин и женщин.

Пациенты и методы. Анализ экспрессии микроРНК miR-431-5p, miR-127-3p, miR-379, miR-376c, miR-381, miR-410 и miR-656-3p проводили в МНК 16 больных в стадии обострения и 20 пациентов в стадии ремиссии, не принимавших иммуномодулирующие препараты, а также 20 здоровых индивидов методом обратной транскрипции и последующей полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты и обсуждение. Уровни экспрессии всех исследованных микроРНК не различались у больных в стадии ремиссии и обострения, у мужчин и женщин. В то же время у мужчин (в стадии ремиссии и обострения) выявлено значительное повышение уровней всех микроРНК при сравнении со здоровыми мужчинами; у женщин изменений в экспрессии не наблюдали. Показан высокий уровень корреляции экспрессии микроРНК из локуса DLK1-DIO3 как у больных, так и у здоровых лиц из контрольной группы вне зависимости от пола. Коэкспрессия наблюдалась не только для генов микроРНК из одного одного кластера (14q32.2 или 14q32.31), но и для генов из разных кластеров.

Заключение. Гены микроРНК из локуса DLK1-DIO3 вовлечены в формирование патогенетических механизмов возникновения РРС, но не в процессы, связанные с переходом от ремиссии к обострению. Высокая согласованность экспрессии микроРНК вне зависимости от локализации их генов внутри этого региона предполагает существование общего механизма, регулирующего их транскрипцию.

1. Walton C, King R, Rechtman L, et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler. 2020 Dec;26(14):1816-21. doi: 10.1177/1352458520970841. Epub 2020 Nov 11.

2. Mills EA, Mirza A, Mao-Draayer Y. Emerging Approaches for Validating and Managing Multiple Sclerosis Relapse. Front Neurol. 2017 Mar 29;8:116. doi: 10.3389/fneur.2017.00116

3. O'Brien J, Hayder H, Zayed Y, Peng C. Overview of MicroRNA Biogenesis, Mechanisms of Actions, and Circulation. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Aug 3;9:402. doi: 10.3389/fendo.2018.00402

4. Baulina N, Osmak G, Kiselev I, et al. MiRNAs from DLK1-DIO3 Imprinted Locus at 14q32 are Associated with Multiple Sclerosis: Gender-Specific Expression and Regulation of Receptor Tyrosine Kinases Signaling. Cells. 2019 Feb 8;8(2):133. doi: 10.3390/cells8020133

5. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-73. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2. Epub 2017 Dec 21.

6. Ebrahimkhani S, Vafaee F, Young PE, et al. Exosomal microRNA signatures in multiple sclerosis reflect disease status. Sci Rep. 2017 Oct 30;7(1):14293. doi: 10.1038/s41598-017-14301-3

7. Jernas M, Malmeström C, Axelsson M, et al. MicroRNA regulate immune pathways in T-cells in multiple sclerosis (MS). BMC Immunol. 2013 Jul 29;14:32. doi: 10.1186/1471-2172-14-32

8. Ingwersen J, Menge T, Wingerath B, et al. Natalizumab restores aberrant miRNA expression profile in multiple sclerosis and reveals a critical role for miR-20b. Ann Clin Transl Neurol. 2015 Jan;2(1):43-55. doi: 10.1002/acn3.152. Epub 2014 Dec 5.

9. Munoz-Culla M, Irizar H, Saenz-Cuesta M, et al. SncRNA (microRNA &snoRNA) opposite expression pattern found in multiple sclerosis relapse and remission is sex dependent. Sci Rep. 2016 Feb 1;6:20126. doi: 10.1038/srep20126

10. Cui C, Yang W, Shi J, et al. Identification and Analysis of Human Sex-biased MicroRNAs. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2018 Jun;16(3):200-11. doi: 10.1016/j.gpb.2018.03.004. Epub 2018 Jul 11.

11. Dai R, Ahmed SA. Sexual dimorphism of miRNA expression: a new perspective in understanding the sex bias of autoimmune diseases. Ther Clin Risk Manag. 2014 Mar 3;10:151-63. doi: 10.2147/TCRM.S33517

12. Sharma S, Eghbali M. Influence of sex differences on microRNA gene regulation in disease. Biol Sex Differ. 2014 Feb 1;5(1):3. doi: 10.1186/2042-6410-5-3

13. Song G, Wang L. Transcriptional mechanism for the paired miR-433 and miR-127 genes by nuclear receptors SHP and ERRgamma. Nucleic Acids Res. 2008 Oct;36(18):5727-35. doi: 10.1093/nar/gkn567. Epub 2008 Sep 6.

14. Huan T, Rong J, Liu C, et al. Genome-wide identification of microRNA expression quantitative trait loci. Nat Commun. 2015 Mar 20;6:6601. doi: 10.1038/ncomms7601