Возможности применения амантадинов в условиях новой коронавирусной инфекции у пациентов с болезнью Паркинсона

Эпидемия новой коронавирусной инфекции послужила толчком не только к разработке вакцин, но и к исследованию эффективности уже известных препаратов с противовирусной активностью. К числу таких препаратов относятся адамантаны.
Цель исследования – оценка возможных механизмов противовирусного действия амантадина и мемантина.
Пациенты и методы. В исследование вошло 75 пациентов с болезнью Паркинсона (БП): 49 (65,3%) женщин и 26 (34,7%) мужчин. Возраст больных колебался в диапазоне от 37 до 88 лет (средний возраст – 65±7 лет). Продолжительность заболевания варьировала от 1 года до 25 лет (в среднем 12±7 лет). Среди находящихся под наблюдением пациентов с БП 22 (29,3%) перенесли новую коронавирусную инфекцию. Из 22 заболевших коронавирусной инфекцией 8 (36,4%) пациентов получали адамантаны (четверо – амантадина сульфат, трое – амантадина гидрохлорид, один – мемантин) в комплексной терапии БП на протяжении не менее 3 мес. В среднем длительность приема адамантанов составила 8±5 мес.
Результаты и обсуждение. Пациенты с БП, получавшие адамантаны, реже заболевали COVID-19, по сравнению с теми, кто не принимал препараты данной группы (p<0,05). При этом значимых различий по полу, возрасту, длительности заболевания и сопутствующей патологии в сравниваемых группах не выявлялось (p>0,05). Среди больных, получавших адамантаны, заболевание протекало более легко, число случаев развития пневмонии было в 3 раза меньше (отношение шансов 3; 95% доверительный интервал 0,44–20,3). В этой группе не было зафиксировано летальных исходов, однако из-за небольшой выборки пациентов различия между группами не были статистически значимы (÷2=1,99; p>0,05).
Заключение. Результаты проведенного ретроспективного исследования показали, что применение амантадина и мемантина у больных с БП может оказывать влияние на снижение заболеваемости и смертности на фоне новой коронавирусной инфекции. Это согласуется с данными опубликованных клинических наблюдений, свидетельствующих о возможном защитном эффекте амантадина и мемантина в отношении коронавирусной инфекции.

1. Катунина ЕА. Амантадины в лечении болезни Паркинсона. Новые возможности в условиях COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(4):101-6. doi: 10.17116/jnevro2021121041101

2. McKimm-Breschkin JL, Fry AM. Meeting report: 4th ISIRV antiviral group conference: novel antiviral therapies for influenza and other respiratory viruses. Antiviral Res. 2016 May;129:21-38. doi: 10.1016/j.antiviral.2016.01.012. Epub 2016 Feb 9.

3. Kolocouris A. Aminoadamantanes with persistent in vitro efficacy against H1N1 (2009) influenza A. J Med Chem. 2014 Jun 12;57(11):4629-39. doi: 10.1021/jm500598u. Epub 2014 May 15.

4. Wang C, Takeuchi K, Pinto LH, Lamb RA. Ion channel activity of influenza a virus M2 protein: characterization of the amantadine block. J Virol. 1993 Sep;67(9):5585-94. doi: 10.1128/JVI.67.9.5585-5594.1993

5. Thomaston JL, Polizzi NF, Konstantinidi A, et al. Inhibitors of the M2 Proton Channel Engage and Disrupt Transmembrane Networks of HydrogenBonded Waters. J Am Chem Soc. 2018 Nov 14;140(45):15219-26. doi: 10.1021/jacs.8b06741. Epub 2018 Sep 12.

6. Шток ВН, Федорова НВ. Болезнь Паркинсона. В кн.: Шток ВН, ИвановаСмоленская ИА, Левин ОС. Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению. Москва: МЕДпресс-информ; 2002.

7. Aranda-Abreu GE, Aguilar ME, Covarrubias DH, Duran FR. Amantadine as a drug to mitigate the effects of COVID-19. Med Hypotheses. 2020 Jul;140:109755. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109755. Epub 2020 Apr 25.

8. Smieszek SP, Przychodzen BP, Polymeropoulos MH. Amantadine disrupts lysosomal gene expression: A hypothesis for COVID19 treatment. Int J Antimicrob Agents. 2020 Jun;55(6):106004. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106004. Epub 2020 Apr 30.

9. Zhao MM, Yang WL, Yang FY, et al. Cathepsin L plays a key role in SARS-CoV-2 infection in humans and humanized mice and is a promising target for new drug development. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):134. doi: 10.1038/s41392-021-00558-8

10. Krammer F, Smith GJD, Fouchier RAM, et al. Influenza. Nat Rev Dis Primers. 2018 Jun 28;4(1):3. doi: 10.1038/s41572-018-0002-y

11. Zhou Y, Gammeltoft KA, Galli A, et al. Efficacy of Ion-Channel Inhibitors Amantadine, Memantine and Rimantadine for the Treatment of SARS-CoV-2 In Vitro. Viruses. 2021 Oct 15;13(10):2082. doi: 10.3390/v13102082

12. Araujo R, Aranda-Martinez JD, Aranda-Abreu GE. Amantadine Treatment for People with COVID-19. Arch Med Res. 2020 Oct;51(7):739-40. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.06.009. Epub 2020 Jun 12.

13. Cortes-Borra A, Aranda-Abreu GE. Amantadine in the prevention of clinical symptoms caused by SARS-CoV-2. Pharmacol Rep. 2021 Jun;73(3):962-5. doi: 10.1007/s43440-021-00231-5. Epub 2021 Feb 18.

14. Brison E, Jacomy H, Desforges M, Talbot PJ. Novel treatment with neuroprotective and antiviral properties against a neuroinvasive human respiratory virus. J Virol. 2014 Feb;88(3):1548-63. doi: 10.1128/JVI.02972-13. Epub 2013 Nov 13.

15. Wu HM, Tzeng NS, Qian L, et al. Novel neuroprotective mechanisms of memantine: increase in neurotrophic factor release from astroglia and anti-inflammation by preventing microglial activation. Neuropsychopharmacology. 2009 Sep;34(10):2344-57. doi: 10.1038/npp.2009.64. Epub 2009 Jun 17.

16. Honegger UE, Quack G, Wiesmann UN. Evidence for lysosomotropism of memantine in cultured human cells: cellular kinetics and effects of memantine on phospholipid content and composition, membrane fluidity and beta-adrenergic transmission. Pharmacol Toxicol. 1993 Oct;73(4):202-8. doi: 10.1111/j.1600-0773.1993.tb01564.x

17. Leung JM, Yang CX, Sin DD. COVID-19 and nicotine as a Mediator of ACE-2. Eur Respir J. 2020 Jun 4;55(6):2001261. doi: 10.1183/13993003.01261-2020. Print 2020 Jun.

18. Hasanagic S, Serdarevic F. Potential role of memantine in the prevention and treatment of COVID-19: its antagonism of nicotinic acetylcholine receptors and beyond. Eur Respir J. 2020 Aug 13;56(2):2001610. doi: 10.1183/13993003.01610-2020. Print 2020 Aug.

19. Farsalinos K, Angelopoulou A, Alexandris N, Poulas K.COVID-19 and the nicotinic cholinergic system. Eur Respir J. 2020 Jul 16;56(1):2001589. doi: 10.1183/13993003.01589-2020. Print 2020 Jul.

20. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. Response to commentary on «The neuroinvasive potential of SARS-CoV-2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients». J Med Virol. 2020 Jul;92(7):707-9. doi: 10.1002/jmv.25824. Epub 2020 Apr 10.

21. Baig AM.Computing the Effects of SARS-CoV-2 on Respiration Regulatory Mechanisms in COVID-19. ACS Chem Neurosci. 2020 Aug 19;11(16):2416-21. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00349. Epub 2020 Aug 11.

22. Murta V, Villarreal A, Ramos AJ. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Impact on the Central Nervous System: Are Astrocytes and Microglia Main Players or Merely Bystanders? ASN Neuro. Jan-Dec 2020;12:1759091420954960. doi: 10.1177/1759091420954960

23. Brenner SR, Butterworth RF. Repurposing of adamantanes with transmitter receptor antagonist properties for the prevention/treatment of COVID-19. J Pharmaceu Pharmacol. 2020;8(1):4. doi: 10.13188/2327-204X.S200005

24. Jimenez-Jimenez FJ, Alonso-Navarro H, Garcia-Martin E, Agundez JAG. Anti-Inflammatory Effects of Amantadine and Memantine: Possible Therapeutics for the Treatment of Covid-19? J Pers Med. 2020 Nov 9;10(4):217. doi: 10.3390/jpm10040217

25. Rammes G, Danysz W, Parsons CG. Pharmacodynamics of memantine: an update. Curr Neuropharmacol. 2008 Mar;6(1):55-78. doi: 10.2174/157015908783769671

26. Jeppesen MG, Toft-Bertelsen TL, Kledal TN, Rosenkilde MM. Amantadin has potential for the treatment of COVID-19 because it targets known and novel ion channels encoded by SARS-CoV-2. Res Sq. 2021. doi: 10.21203/rs.3.rs-121743/v1

27. Grieb P, Rejdak K. Are central nervous system drugs displaying anti-inflammatory activity suitable for early treatment of COVID-19? Folia Neuropathol. 2021;59(2):113-20. doi: 10.5114/fn.2021.107572

28. Rejdak K, Grieb P. Adamantanes might be protective from COVID-19 in patients with neurological diseases: multiple sclerosis, parkinsonism and cognitive impairment. Mult Scler Relat Disord. 2020 Jul;42:102163. doi: 10.1016/j.msard.2020.102163. Epub 2020 Apr 30.

29. Aranda-Abreu GE, Aranda-Martinez JD, Araujo R, et al. Observational study of people infected with SARS-Cov-2, treated with amantadine. Pharmacol Rep. 2020 Dec;72(6):1538-41. doi: 10.1007/s43440-020-00168-1. Epub 2020 Oct 10.

30. Bodnar W, Aranda-Abreu G, Slabon-Willand M, et al. The efficacy of amantadine hydrochloride in the treatment of COVID-19 – a single-center observation study. Res Square. 2021. doi: 10.21203/rs.3.rs-493154/v1