Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование эффективности и безопасности толперизона гидрохлорида пролонгированного высвобождения 450 мг (прием один раз в сутки) и толперизона гидрохлорида (Мидокалм®) 150 мг (прием три раза в сутки) при острой неспецифической боли в нижней части спины

Толперизона гидрохлорид пролонгированного высвобождения 450 мг (ТГПВ 450) представляет собой лекарственную форму, которая удобна для пациентов, поскольку снижает частоту приема препарата в сутки: с трех таблеток по 150 мг с немедленным высвобождением (ТГ 150) до одной таблетки ТГПВ 450.

Цель исследования – оценить терапевтическую эффективность и безопасность новой лекарственной формы ТГПВ 450 (прием один раз в сутки) в сравнении с ТГ 150 (Мидокалм^® прием три раза в сутки) при острой неспецифической боли в нижней части спины (БНЧС).

Пациенты и методы. Исследование № 84158 – многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование не меньшей эффективности III фазы с активным контролем в двух параллельных группах взрослых пациентов (средний возраст – 41,3 и 41,88 года) с острой неспецифической БНЧС. В период с 05.09.2017 г. по 07.05.2018 г. в исследование были включены 239 пациентов с острой неспецифической БНЧС. Для маскировки назначенного лечения применяли метод двух плацебо. Стационарным или амбулаторным пациентам случайным образом была назначена терапия ТГПВ 450 один раз в сутки в комбинации c плацебо три раза в сутки или ТГ 150 (Мидокалм^®) три раза в сутки в комбинации c плацебо один раз в сутки.

Пациенты в течение 14 сут получали после приема пищи внутрь ТГПВ 450 один раз в сутки в качестве активного препарата и плацебо три раза в сутки или внутрь ТГ 150 (Мидокалм^®) три раза в сутки и плацебо один раз в сутки. Повторные обследования проведены через 3, 7±1 и 14±2 сут. Пациентам, у которых исследуемые препараты существенно не уменьшали боль, разрешалось дополнительно применять диклофенак в таблетках до 50 мг три раза в сутки. Первичной конечной точкой эффективности было процентное изменение исходного ограничения жизнедеятельности по шкале функциональных нарушений Роланда–Морриса (ШРМ) через 14 сут (завершение лечения). Вторичными конечными точками эффективности были процентное изменение исходного ограничения жизнедеятельности через 3 и 7 сут, изменение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) через 3, 7 и 14 сут, общее впечатление пациента о ежедневном изменении своего состояния, время до начала уменьшения симптомов, изменение объема движений, измеренное по расстоянию от кончиков пальцев до пола при попытке достать пальцами пола через 3, 7 и 14 сут, а также суммарная доза диклофенака для дополнительного обезболивания. Показатели безопасности и их изменения оценивали во время каждого визита и в каждой терапевтической группе. Наличие нежелательных явлений (НЯ) определяли на основании жалоб пациентов и результатов общего осмотра, измерения показателей жизненно важных функций (артериальное давление, частота сердечных сокращений), результатов электрокардиографии в 12 отведениях и анализов крови и мочи в ходе всего исследования.

Результаты и обсуждение. Через 14 сут ограничение жизнедеятельности по ШРМ уменьшилось на 80,5±18,19% в группе ТГПВ и на 78,9±15,79% в группе ТГ, через 3 сут – соответственно на 21,9±17,07 и 19,9±15,72%. В обеих группах отмечены существенное снижение боли по ВАШ в покое и при движении на фоне лечения, а также увеличение объема движений в поясничном отделе. В период наблюдения пациенты приняли в среднем 15,1 таблетки диклофенака в группе ТГПВ 450 и 16,1 таблетки в группе ТГ 150. В конце исследования 74,3% пациентов в группе ТГПВ 450 и 70,9% пациентов в группе ТГ отметили «выраженное улучшение» по шкале общей оценки своего состояния. Было зарегистрировано 21 НЯ у 16 (13,4%) пациентов в группе ТГПВ и 23 НЯ у 21 (17,5%) пациента в группе ТГ. Статистически значимых различий между двумя группами не было выявлено по первичной точке исследования (p=0,475, точный критерий Фишера), НЯ и по всем вторичным точкам исследования.

Заключение. Результаты исследования показали, что при острой неспецифической БНЧС ТГПВ 450, принимаемый один раз в сутки, обладает не меньшей эффективностью и безопасностью, чем зарегистрированный препарат ТГ 150 (Мидокалм^®).

1. Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015; 386:743-800.

2. Oliveira CB, Maher CG, Pinto RZ, Traeger AC, Lin CC, Chenot JF, van Tulder M, Koes BW. Clinical practice guidelines for the management of non-specific low back pain in primary care: an updated overview. Eur Spine J. 2018 Nov;27(11):2791-2803.

3. Hartvigsen J, Hancock MJ, Kongsted A, et al. What low back pain is and why we need to pay attention. Lancet 2018;391: 2356–2367.

4. Urits I., Burshtein A., Sharma M. et al. Low Back Pain, a Comprehensive Review: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment // Current Pain and Headache Reports. 2019; 23:23

5. National Institute for Health and Care Excellence (UK). Low Back Pain and Sciatica in Over 16s: Assessment and Management. London; 2016 Nov. Available from: www.nice.org.uk/guidance/ng5

6. Qaseem A, Wilt TJ, McLean RM, Forciea MA Noninvasive Treatments for Acute, Subacute, and Chronic Low Back Pain: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians.// Ann Intern Med. 2017;166(7):514-530.

7. Stochkendahl M. J., Kjaer P., Hartvigsen J. et al. National Clinical Guidelines for non-surgical treatment of patients with recent onset low back pain or lumbar radiculopathy// European Spine Journal, 2018; 27(1): 60-75; doi:10.1007/s00586-017-5099-2

8. Насонов Е.Л., Яхно Н.Н., Каратеев А.Е. с соавт., Общие принципы лечения скелетно-мышечной боли: междисциплинарный консенсус. Научно-практическая ревматология. 2016; 54 (3): 247-265.

9. Парфенов В.А., Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. и др. Острая неспецифическая (скелетно-мышечная) поясничная боль. Рекомендации Российского общества по изучению боли (РОИБ) Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018. Т. 10. № 2. С. 4-11. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=35146240.

10. Чиба Л, Жусупова АС, Лихачев СА и др. Систематический обзор по применению миорелаксантов при боли в нижней части спины. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(12):100-13. doi: 10.17116/jnevro2018118121100

11. Fels, G.: Tolperisone: evaluation of the lidocaine-like activity by molecular modeling. Arch. Pharm. Med. Chem. 1996 (329): 171-178. RGD: 48682/E.

12. Kohnen, R. et al. Die humanexperimentelle Untersuchung sedierender Wirkungen von Medikamenten im Zusammenwirken mit Alkohol. Psychologie 1995;21:768–775.

13. Dulin, J. et al. Evaluation of sedative effects of single and repeated doses of 50 mg and 150 mg tolperisone hydrochloride. Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pharmacopsychiatry. 1998;31(4):137-42.

14. Tekes, K. Basic aspects of the pharmacodynamics of tolperisone, a widely applicable centrally acting muscle relaxant. Open Med Chem J; 2014;(8)17-22.

15. Ono, H. et al.: Mechanisms of depressant action of muscle relaxants on spinal reflexes: participation of membrane stabilizing action. J. Pharm. Dyn., 1984 (7): 171-176, RGD: 41510.

16. Farkas, S. et al. Pharmacology of tolperisone (Mydocalm) studies on the mechanism of action. Gedeon Richter Ltd., Company report. 1994. RGD: 47012.

17. Sakitama K. The effects of centrally acting muscle relaxants on the intrathecal noradrenaline-induced facilitation of the flexor reflex mediated by group II afferent fibers in rats. Japan. J. Pharmacol., 1993; (63): 369-376. RGD: 46233.

18. Miyazaki H., Ishibashi M., Takayama H. et al. Studies on drug metabolism by gas chromatograph-mass spectrometer. Proc. 4th Symp. On Drug Metabolism and Action (Sendai, Japan), 1972; 154-164. RGD: 9765.

19. Yokoyama T., Fukuda K., Mori S. et al. Determination of tolperisone enantiomers in plasma and their disposition in rats. Chem. Pharm. Bull., 1992; 40 (1): 272-274. RGD: 46370/E.

20. Dalmadi B., Leibinger J., Szeberényi S., et al. Identification of metabolic pathways involved in the biotransformation of tolperisone by human microsomal enzymes. Drug Metab Dispos 2003 May;31(5):631-6. doi: 10.1124/dmd.31.5.631.

21. Кукушкин МЛ, Брылев ЛВ, Ласков ВБ и др. Результаты рандомизированного двойного слепого параллельного исследования эффективности и безопасности применения толперизона у пациентов с острой неспецифической болью в нижней части спины. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(11):69-78. doi: 10.17116/jnevro201711711169-78

22. Скоромец А. А., Гехт А. Б., Галанов Д. В. И др. Результаты международного фармако-эпидемиологического наблюдательного проекта по применению мидокалма для лечения болевых синдромов, сопровождающихся мышечным спазмом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(12):104-109. doi: 10.17116/jnevro2015115112104-109.

23. Prabhoo, R. et al. A phase IV observational multi-centre, open-label study on efficacy and safety of tolperisone 150 mg in patients with painful muscle spasm associated with degenerative or inflammatory diseases of the musculoskeletal system J Assoc Physicians India. 2011; 59:33-7.

24. Pratzel HG, Alken RG, Ramm S. Efficacy and tolerance of repeated oral doses of tolperisone hydrochloride in the treatment of painful reflex muscle spasm: results of a prospective placebocontrolled double-blind trial. Pain. 1996; 67:417-25. PMID: 8951937.

25. Committee for Medicinal Products for Human Use Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms (EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1) 2014

26. Multicenter, randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group study comparing the efficacy and safety of Tolperisone hydrochloride 450 mg Prolonged-release tablets (once daily), manufactured by «Gedeon Richter Poland» Co Ltd., Poland with Mydocalm® 150 mg film-coated tablets (three times daily), manufactured by Gedeon Richter Plc., Hungary in subjects with acute nonspecific low back pain Gedeon Richter Ltd., Company report. Study No.: 84158. (2019)

27. Claxton, AJ. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther. 2001;23(8):1296–1310

28. Shi, L. Impact of dose frequency on compliance and health outcomes: a literature review (1966–2006) Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2007;7(2):187–202

29. Srivastava, K. Impact of reducing dosing frequency on adherence to oral therapies: a literature review and meta-analysis. Patient Prefer Adherence 2013;7:419-34.