Анти-В-клеточная терапия у пациентов с заболеваниями спектра оптиконевромиелита

Заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ; англ. neuromyelitis optica spectrum disorder) — это группа аутоиммунных заболеваний центральной нервной системы, объединенных клиническими проявлениями, среди которых чаще всего наблюдаются неврит зрительного нерва и поперечный миелит. В большинстве случаев патогенез ЗСОНМ связан с аутоантителами к аквапорину-4 (AQP4-IgG). Однако не менее чем у 10—20% пациентов с ЗСОНМ AQP4-IgG не выявляются. У данной подгруппы больных, а также у пациентов с изолированным поперечным миелитом или оптическим невритом выявлялись IgG-антитела к миелиновому олигодендроцитарному гликопротеину (MOG-IgG). Также были описаны пациенты, серонегативные как по AQP4-IgG, так и по MOG-IgG.

Целью нашего исследования была оценка результатов применения препарата ритуксимаб (РТМ) у больных ЗСОНМ для предупреждения повторных обострений и нарастания инвалидизации.

Пациенты и методы. В исследование вошли 27 пациентов с ЗСОНМ (9 мужчин и 18 женщин) в возрасте от 20 лет до 51 года, получавших терапию РТМ в 2019—2021 гг. Протокол лечения предусматривал внутривенные инфузии РТМ по 1000 мг в 1-й и 15-й день, второй и последующие курсы (поддерживающая терапия) — внутривенные инфузии РТМ 1000 мг 1 раз в 6 мес. Эффективность терапии оценивали по среднегодовой частоте обострений, по динамике изменения индекса по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS), а также на основании динамики результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Результаты и обсуждение. Среднегодовое количество обострений по группам до и через 18 мес после начала лечения составило: все пациенты (n=27) — 0,6±0,3 и 0,07±0,27 (p<0,0001); пациенты AQP4-IgG+ (n=6) — 1,1±0,9 и 0,17±0,41 (p=0,028); пациенты MOG-IgG+ (n=14) - 0,4±0,3и 0,07±0,28(p=0,001);пациентыAQP4-IgG-, MOG-IgG- (n=7) - 0,8±0,4и0,0±0,0(p=0,018). Индекс EDSS по группам до и через 18 мес после начала лечения составил: все пациенты — 4,5[3,25; 6,0] и 4,0 [3,0; 5,75] (p=0,679); AQP4-IgG+- 3,5 [2,625; 4,75] и3,5 [2,5; 4,5] (p=0,869); MOG-IgG+ - 5,5 [3,75; 6,5] и5,5 [2,75; 6,25] (p=0,465); AQP4-IgG-, MOG-IgG- -4,0 [3,75; 5,25] и3,5 [3,0; 3,5] (p=0,043). За период наблюдения были зарегистрированы два клинических обострения: одно - у пациента AQP4-IgG+ и одно – у пациентки MOG-IgG+. В результате отмечено статистически значимое снижение среднегодового числа обострений во всех группах. Показатель инвалидизации за период наблюдения не нарос, а у серонегативных по AQP4-IgG и MOG-IgG пациентов он незначительно, но статистически значимо снизился. Мониторинг МРТ головного и спинного мозга в процессе терапии позволил обнаружить появление новых активных очагов лишь у двух пациентов, у которых были отмечены клинические обострения.

Заключение. Полученные данные позволяют говорить о достаточной эффективности и безопасности терапии больных ЗСОНМ РТМ, но при обязательном соблюдении полноценного предшествующего терапии обследования и мониторинге результатов терапии.

1. Jarius S, Wildemann B. The history of neuromyelitis optica. J Neuroinflammation. 2013 Jan 15;10:8. doi: 10.1186/1742-2094-10-8

2. Lucchinetti CF, Guo Y, Popescu BF, et al. The pathology of an autoimmune astrocytopathy: lessons learned from neuromyelitis optica. Brain Pathol. 2014 Jan;24(1):83-97. doi: 10.1111/bpa.12099

3. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al; International Panel for NMO Diagnosis. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015;85(2):177-89. doi: 10.1212/WNL.0000000000001729

4. Котов АС. Синдром anti-MOG: описание двух случаев. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(1):84-8. doi: 10.14412/2074-2711-2019-1-84-88

5. Kitley J, Waters P, Woodhall M, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 and myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies: a comparative study. JAMA Neurol. 2014;71(3):276-83. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.5857

6. Jarius S, Ruprecht K, Kleiter I, et al; in cooperation with the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). MOG-IgG in NMO and related disorders: a multicenter study of 50 patients. Part 2: Epidemiology, clinical presentation, radiological and laboratory features, treatment responses, and long-term outcome. J Neuroinflammation. 2016;13(1):280. doi: 10.1186/s12974-016-0718-0

7. Pandit L, Sato DK, Mustafa S, et al. Serological markers associated with neuromyelitis optica spectrum disorders in South India. Ann Indian Acad Neurol. 2016 Oct-Dec;19(4):505-9. doi: 10.4103/09722327.192389

8. Sato DK, Callegaro D, Lana-Peixoto MA, et al. Distinction between MOG antibody-positive and AQP4 antibody-positive NMO spectrum disorders. Neurology. 2014;82(6):474-81. doi: 10.1212/WNL.0000000000000101

9. Cross H, Sabiq F, Ackermans N, et al. Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG) Antibody Positive Patients in a Multi-Ethnic Canadian Cohort. Front Neurol. 2021 Jan 12;11:525933. doi: 10.3389/fneur.2020.525933. eCollection 2020.

10. Токарева ЮВ, Котов АС, Пантелеева МВ, Бунак МС. Расстройства из спектра оптиконевромиелита у пациентов детского возраста. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):60-4. doi: 10.14412/2074-2711-2018-1-60-64

11. Fujihara K. Neuromyelitis optica spectrum disorders: still evolving and broadening. Curr Opin Neurol. 2019 Jun;32(3):385-94. doi: 10.1097/WCO.0000000000000694

12. Borisow N, Mori M, Kuwabara S, et al. Diagnosis and Treatment of NMO Spectrum Disorder and MOG-Encephalomyelitis. Front Neurol. 2018 Oct 23;9:888. doi: 10.3389/fneur.2018.00888. eCollection 2018.

13. Симанив ТО, Васильев АВ, Аскарова ЛШ, Захарова МН. Оптиконейро-миелит и заболевания спектра оптиконей-ромиелита. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2019;119(10-2):35-48. doi: 10.17116/jnevro20191191035

14. Kimbrough DJ, Fujihara K, Jacob A, et al; GJCF-CC&BR. Treatment of Neuromyelitis Optica: Review and Recommendations. Mult Scler Relat Disord. 2012 Oct;1(4):180-7. doi: 10.1016/j.msard.2012.06.002

15. Kaneko K, Sato DK, Nakashima I, et al. CSF cytokine profile in MOG-IgG+ neurological disease is similar to AQP4-IgG+ NMOSD but distinct from MS: a cross-sectional study and potential therapeutic implications. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Sep;89(9):927-36. doi: 10.1136/jnnp-2018-317969. Epub 2018 Jun 6.

16. Axtell RC, Raman C, Steinman L. Type I interferons: beneficial in Th1 and detrimental in Th17 autoimmunity. Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Apr;44(2):114-20. doi: 10.1007/s12016-011-8296-5

17. Kleiter I, Gahlen A, Borisow N, et al; Neuromyelitis Optica Study Group. Neuromyelitis optica: Evaluation of 871 attacks and 1,153 treatment courses. Ann Neurol. 2016 Feb;79(2):206-16. doi: 10.1002/ana.24554. Epub 2015 Nov 26.

18. Abboud H, Petrak A, Mealy M, et al. Treatment of acute relapses in neuromyelitis optica: Steroids alone versus steroids plus plasma exchange. Mult Scler. 2016 Feb;22(2):185-92. doi: 10.1177/1352458515581438. Epub 2015 Apr 28.

19. Ellwardt E, Ellwardt L, Bittner S, Zipp F. Monitoring B-cell repopulation after depletion therapy in neurologic patients. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018 Apr 25;5(4):e463. doi: 10.1212/NXI.0000000000000463. eCollection 2018 Jul.

20. Evangelopoulos ME, Andreadou E, Koutsis G, et al. Treatment of neuromyelitis optica and neuromyelitis optica spectrum disorders with rituximab using a maintenance treatment regimen and close CD19 B cell monitoring. A six-year follow-up. J Neurol Sci. 2017 Jan 15;372:92-6. doi: 10.1016/j.jns.2016.11.016. Epub 2016 Nov 10.

21. Traboulsee A, Greenberg BM, Bennett JL, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2020 May;19(5):402-12. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30078-8

22. Pittock SJ, Berthele A, Fujihara K, et al. Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):614-25. doi: 10.1056/NEJMoa1900866. Epub 2019 May 3.

23. Cree BAC, Bennett JL, Kim HJ, et al; N-MOmentum study investigators. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet. 2019 Oct

24. ;394(10206):1352-63. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31817-3. Epub 2019 Sep 5.

25. Jurynczyk M, Weinshenker B, Akman-Demir G, et al. Status of diagnostic approaches to AQP4-IgG seronegative NMO and NMO/MS overlap syndromes. J Neurol. 2016 Jan;263(1):140-9. doi: 10.1007/s00415-015-7952-8. Epub 2015 Nov 3.

26. Cree BA, Lamb S, Morgan K, et al. An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica. Neurology. 2005 Apr 12;64(7):1270-2. doi: 10.1212/01.WNL.0000159399.81861.D5

27. Damato V, Evoli A, Iorio R. Efficacy and Safety of Rituximab Therapy in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurol. 2016 Nov 1;73(11):1342-8. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.1637

28. Gao F, Chai B, Gu C, et al. Effectiveness of rituximab in neuromyelitis optica: a meta-analysis. BMC Neurol. 2019 Mar 6;19(1):36. doi: 10.1186/s12883-019-1261-2

29. Ciron J, Audoin B, Bourre B, et al; NOMADMUS group, under the aegis of OFSEP, SFSEP. Recommendations for the use of Rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorders. Rev Neurol (Paris). 2018 Apr;174(4):255-64. doi: 10.1016/j.neurol.2017.11.005. Epub 2018 Mar 30.

30. Schmetzer O, Lakin E, Roediger B, et al. Anti-aquaporin 4 IgG Is Not Associated With Any Clinical Disease Characteristics in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. Front Neurol. 2021;12:635419. doi: 10.3389/fneur.2021.635419