Анализ профиля и частоты нежелательных реакций противопаркинсонических препаратов: систематический обзор и метаанализ

В лечении болезни Паркинсона (БП) используются пять групп противопаркинсонических препаратов.

Цель настоящей работы – оценка предикторов и частоты нежелательных реакций (НР), ассоциированных с приемом противопаркинсонических препаратов.

Материал и методы. Нами отобраны и проанализированы 18 клинических испытаний и рандомизированных контролируемых исследований. Для анализа мы объединили все зарегистрированные НР по каждому препарату, далее производили прямые сравнения с расчетом отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (95% ДИ).

Результаты и обсуждение. Лучший профиль безопасности среди препаратов леводопы выявлен у леводопы/бенсеразида (ЛБ). Назначение леводопы/карбидопы (ЛК), по сравнению с приемом ЛБ, ассоциировалось с частым развитием тошноты (OШ 2,8; 95% ДИ 1,51–5,21), аггравации паркинсонизма (OШ 4,44; 95% ДИ 2,12–9,28) и головокружения (OШ 3,32; 95% ДИ 1,5–7,33; p=0,002). Среди агонистов дофаминовых рецепторов наименьшее число НР выявлено у пирибедила. Головокружение более часто развивалось при назначении прамипексола и ропинирола в сравнении с назначением препаратов леводопы (OШ 1,82; 95% ДИ 1,21–2,74 и OШ 1,65; 95% ДИ 1,11–2,44 соответственно). С назначением прамипексола также были связаны повышенная дневная сонливость и развитие периферических отеков. При приеме пирибедила у 9,6% пациентов, напротив, выявлена артериальная гипертензия. Назначение амантадина сопровождалось более высоким, по сравнению с приемом прамипексола, шансом развития галлюцинаций (OШ 2,27; 95% ДИ 1,24–4,12) и запоров (OШ 2,40; 95% ДИ 1,14–5,05). Селегелин демонстрировал больший, в сравнении с разагилином, шанс развития головокружения (OШ 3,40; 95% ДИ 1,76–6,55) и галлюцинаций (OШ 4,30; 95% ДИ 1,83–10,09).

Заключение. На основе исследования предложена схема взаимосвязи НР и их частоты с приемом противопаркинсонических препаратов. Мы надеемся, что результаты нашего исследования найдут свое клиническое применение и позволят врачам учитывать не только эффективность, но и ожидаемые риски НР при лечении БП. 

1. Левин ОС, Артемьев ДВ, Бриль ЕВ и др. Болезнь Паркинсона: современные подходы к диагностике и лечению. Практическая медицина. 2017;1(102):45-51.

2. Obeso JA, Stamelou M, Goetz CG, et al. Past, present, and future of Parkinson’s disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy. Mov Disord. 2017 Sep;32(9):1264-310. doi: 10.1002/mds.27115

3. Вереютина ИА, Журавлева ЕЮ, Иллариошкин СН и др. Новые возможности терапии нейропсихологических нарушений у пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2013;(3):20-4.

4. Нодель МР. Нарушения сна при болезни Паркинсона. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2011;3(1):51-55. doi: 10.14412/2074-2711-2011-135

5. Lewitt PA. Levodopa therapy for Parkinson’s disease: Pharmacokinetics and pharmacodynamics. Mov Disord. 2015 Jan;30(1):64-72. doi: 10.1002/mds.26082. Epub 2014 Dec 1.

6. Титова НВ, Катунина ЕА. Леводопа: история продолжается. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;(9):93-9.

7. Tambasco N, Romoli M, Calabresi P. Levodopa in Parkinson’s Disease: Current Status and Future Developments. Curr Neuropharmacol. 2017;16(8):1239-52. doi: 10.2174/1570159x15666170510143821

8. Müller T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa/carbidopa cotherapies for Parkinson’s disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020;16(5):403-14. doi: 10.1080/17425255.2020.1750596

9. Perez-Lloret S, Rascol O. Dopamine receptor agonists for the treatment of early or advanced Parkinson’s disease. CNS Drugs. 2010;24(11):941-68. doi: 10.2165/11537810-000000000-00000

10. Парфенов ВА. Ранняя диагностика и лечение болезни Альцгеймера. Медицинский совет. 2015;(5):28-33.

11. Dezsi L, Vecsei L. Monoamine oxidase B inhibitors in Parkinson’s disease. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(4):425-39. doi: 10.2174/1871527316666170124165222

12. Sawada H, Oeda T, Kuno S, et al. Amantadine for dyskinesias in Parkinson’s disease: A randomized controlled trial. PLoS One. 2010;5(12):6-12. doi: 10.1371/journal.pone.0015298

13. Иллариошкин СН. Производные амантадина в лечении болезни Паркинсона. Нервные болезни. 2016;(3):14-9.

14. Ferreira JJ, Katzenschlager R, Bloem BR, et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2013;20:5-15. doi: 10.1111/j.1468-1331.2012.03866.x

15. DeMaagd G, Philip A. Parkinson’s Disease and Its Management: Part 3: Nondopaminergic and Nonpharmacological Treatment Options. P T. 2015 Oct;40(10):668-79.

16. Reichmann H, Boas J, MacMahon D, et al. Efficacy of combining levodopa with entacapone on quality of life and activities of daily living in patients experiencing wearing-off type fluctuations. Acta Neurol Scand. 2005;111(1):21-8. doi: 10.1111/j.1600-0404.2004.00363.x

17. Brooks DJ, Agid Y, Eggert K, et al. Treatment of end-of-dose wearing-off in Parkinson’s disease: Stalevo® (levodopa/carbidopa/entacapone) and levodopa/DDCI given in combination with Comtess®/Comtan® (entacapone) provide equivalent improvements in symptom control superior to that of traditio. Eur Neurol. 2005;53(4):197-202. doi: 10.1159/000086479

18. Holloway RG, Shoulson I, Fahn S, et al. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson Disease: A 4-year randomized controlled trial. Arch Neurol. 2004;61(7):1044- 53. doi: 10.1001/archneur.61.7.1044

19. Tolosa E, Stern MB. Efficacy, safety and tolerability of rasagiline as adjunctive therapy in elderly patients with Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2012;19(2):258-64. doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03484.x

20. Viallet F, Pitel S, Lancrenon S, et al. Evaluation of the safety and tolerability of rasagiline in the treatment of the early stages of Parkinson’s disease. Curr Med Res Opin. 2013;29(1):23-31. doi: 10.1185/03007995.2012.752351

21. Wong KS, Lu CS, Shan DE, et al. Efficacy, safety, and tolerability of pramipexole in untreated and levodopa-treated patients with Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2003;216(1):81-7. doi: 10.1016/S0022-510X(03)00217-X

22. Rascol O, Dubois B, Castro Caldas A, et al. Early piribedil monotherapy of parkinson’s disease: A planned seven-month report of the REGAIN study. Mov Disord. 2006;21(12):2110-5. doi: 10.1002/mds.21122

23. Elmer LW, Juncos JL, Singer C, et al. Pooled Analyses of Phase III Studies of ADS-5102 (Amantadine) Extended-Release Capsules for Dyskinesia in Parkinson’s Disease. CNS Drugs. 2018;32(4):387-98. doi: 10.1007/s40263-018-0498-4

24. Parkinson Study Group. A Controlled Trial of Rasagiline in Early Parkinson Disease. The TEMPO Study. Arch Neurol. 2002 Dec;59(12):1937-43. doi: 10.1001/archneur.59.12.1937

25. Lew MF, Pahwa R, Leehey M, et al. Safety and efficacy of newly formulated selegiline orally disintegrating tablets as an adjunct to levodopa in the management of «off» episodes in patients with Parkinson’s disease. Curr Med Res Opin. 2007;23(4):741-50. doi: 10.1185/030079906X167697

26. Hattori N, Hasegawa K, Sato K, et al. Clinical evaluation of ropinirole controlledrelease formulation at 18–24 mg/day in Japanese patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2017;40:33-9. doi: 10.1016/j.parkreldis.2017.04.005

27. Koller W, Guarnieri M, Hubble J, et al. An open-label evaluation of the tolerability and safety of Stalevo® (carbidopa, levodopa and entacapone) in Parkinson’s disease patients experiencing wearing-off. J Neural Transm. 2005;112(2):221-30. doi: 10.1007/s00702-004-0184-1

28. Eggert K, Skogar Ö, Amar K, et al. Direct switch from levodopa/benserazide or levodopa/carbidopa to levodopa/carbidopa/entacapone in Parkinson’s disease patients with wearing-off: Efficacy, safety and feasibility-an open-label, 6-week study. J Neural Transm. 2010;117(3):333-42. doi: 10.1007/s00702-009-0344-4

29. Kuoppamäki M, Leinonen M, Poewe W. Efficacy and safety of entacapone in levodopa/carbidopa versus levodopa/benserazide treated Parkinson’s disease patients with wearing-off. J Neural Transm. 2015;122(12):1709-14. doi: 10.1007/s00702-015-1449-6

30. Brunt ER, Brooks DJ, Korczyn AD, et al. A six-month multicentre, double-blind, bromocriptine-controlled study of the safety and efficacy of ropinirole in the treatment of patients with Parkinson’s disease not optimally controlled by L-dopa. J Neural Transm. 2002;109(4):489-502. doi: 10.1007/s007020200040

31. Zhang Z, Wang J, Zhang X, et al. The efficacy and safety of ropinirole prolonged release tablets as adjunctive therapy in Chinese subjects with advanced Parkinson’s disease: A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Park Relat Disord. 2013;19(11):1022-6. doi: 10.1016/j.parkreldis.2013.07.009

32. Pogarell O, Gasser T, van Hilten JJ, et al. Pramipexole in patients with Parkinson’s disease and marked drug resistant tremor: A randomised, double blind, placebo controlled multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(6):713-20. doi: 10.1136/jnnp.72.6.713

33. Verschuur CVM, Suwijn SR, Boel JA, et al. Randomized Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson’s Disease. N Engl J Med. 2019;380(4):315-24. doi: 10.1056/NEJMoa1809983

34. Катунина ЕА, Бездольный ЮН, Малыхина ЕА и др. Опыт применения леводопыбенсеразида. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(3):93-7. doi: 10.14412/2074-2711-2015-3-93-97

35. Сапронова МР, Шнайдер НА. Предикторы и модификаторы импульсивно-компульсивных расстройств при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(11):145-56. doi: 10.17116/jnevro2016116111145-156

36. Biglan KM, Holloway RG, McDermott MP, et al. Risk factors for somnolence, edema, and hallucinations in early Parkinson disease. Neurology. 2007;69(2):187-95. doi: 10.1212/01.wnl.0000265593.34438.00

37. Богданов РР, Богданов АР, Котов СВ. Тактика ведения пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона. Доктор.ру. 2012;73(5):15-21.

38. Pahwa R, Tanner CM, Hauser RA, et al. ADS-5102 (Amantadine) extended-release capsules for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson Disease (EASE LID Study): A randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2017;74(8):941-9. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.0943