Взаимодействие генов ферментов фолатного цикла и риск развития экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков

Персонифицированная медицина подразумевает подбор терапии пациентам с учетом оценки генетических факторов риска развития побочных эффектов. Согласно результатам ряда исследований, при шизофрении чаще, чем в общей популяции, выявляются нарушения обмена фолатов, в том числе однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах ферментов фолатного метаболизма. Роль SNP ключевых ферментов фолатного цикла в развитии экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков до сих пор не изучена, хотя есть данные об их ассоциации с другими двигательными нарушениями.

Цель исследования – проанализировать ассоциацию между носительством аллелей SNP MTHFR 677C>T, MTR 2756A>G и MTRR 66A>G и выраженностью экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков у пациентов с шизофренией.

Пациенты и методы. В исследование включен 61 пациент с шизофренией (F20 в соответствии с критериями МКБ-10). Все пациенты принимали антипсихотики не менее 7 дней в стационаре, обследованы методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с аллель-специфичными праймерами с последующей детекцией в режиме реального времени на носительство аллелей SNP MTHFR 677С>T, MTR 2756A>G и MTRR 66A>G. Для оценки выраженности экстрапирамидных симптомов применялась стандартизированная шкала Симпсон–Ангуса (SAS), результаты ПЦР-анализа при обследовании не были известны.

Результаты и обсуждение. У пациентов с носительством низкофункционального аллеля Т в локусе 677 гена ключевого фермента фолатного цикла MTHFR выраженность экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков оказалась статистически значимо более высокой, чем у носителей «дикого» генотипа: 13,27±5,10 против 9,84±6,03 балла SAS соответственно (t=-2,40; р=0,020). Кроме того, с выраженностью экстрапирамидных симптомов ассоциировано носительство «дикого» аллеля А SNP гена MTRR 66A>G (F=3,83; p=0,0283; p_корр.=0,043). Выявлена прямая умеренная корреляция количества «аллелей риска» по двум локусам с суммарным баллом по шкале SAS (r=0,51; p=0,00017).

Заключение. Полиморфный аллель MTHFR 677Т и «дикий» аллель MTRR 66А можно рассматривать в качестве «аллелей риска» развития экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков.

1. Кибитов АО, Иващенко ДВ, Сычев ДА. Фармакогенетический подход к повышению эффективности и безопасности антипсихотической фармакотерапии шизофрении. Современная терапия психических расстройств. 2017;(1):2-13.

2. Yadav U, Kumar P, Gupta S, Rai V. Role of MTHFR C677T gene polymorphism in the susceptibility of schizophrenia: An updated meta-analysis. Asian J Psychiatry. 2016 Apr;20:41-51. doi: 10.1016/j.ajp.2016.02.002. Epub 2016 Feb 15.

3. Muntjewerff JW, Kahn RS, Blom HJ, et al. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis. Mol Psychiatry. 2006 Feb;11(2):143-9. doi: 10.1038/sj.mp.4001746

4. Roffman JL, Weiss AP, Purcell S, et al. Contribution of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Polymorphisms to Negative Symptoms in Schizophrenia. Biol Psychiatry. 2008 Jan 1;63(1):42-8. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.12.017. Epub 2007 Jun 1.

5. Boldyrev AA. Molecular mechanisms of homocysteine toxicity. Biochemistry (Moscow). 2009 Jun;74(6):589-98. doi: 10.1134/s000629790906001

6. Liew S-C, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: Epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Genet. 2015 Jan;58(1):1-10. doi: 10.1016/j.ejmg.2014.10.004. Epub 2014 Nov 4.

7. Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus firstgeneration antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet. 2009 Jan 3;373(9657):31-41. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61764-X. Epub 2008 Dec 6.

8. Жиляева ТВ, Сергеева АВ, Благонравова АС и др. Полиморфизм гена обмена фолатов MTHFR677C>T и кататоническая симптоматика шизофрении. Неврологический вестник. 2016;48(2-С):12-6.

9. Жиляева ТВ. Нарушения одноуглеродного метаболизма при шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия. 2012;14(6):41-6.

10. Федорова НВ, Ветохина ТН. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов: Учебно-методическое пособие. Москва: РМАПО; 2006.

11. Lerner V, Bergman J, Statsenko N, Miodownik C. Vitamin B6 Treatment in Acute Neuroleptic-Induced Akathisia. J Clin Psychiatry. 2004;65(11):1550-4. doi: 10.4088/jcp.v65n1118

12. Lerner V, Miodownik C. Vitamin B6 Treatment for Tardive Dyskinesia. J Clin Psychiatry. 2007;68(11):1648-54. doi: 10.4088/jcp.v68n1103

13. Simpson GM, Angus JW. A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1970;212:11-9. doi: 10.1111/j.1600-0447.1970.tb02066.x

14. Lane RD, Glazer WM, Hansen TE, et al. Assessment of tardive dyskinesia using the Abnormal Involuntary Movement Scale. J Nerv Ment Dis. 1985 Jun;173(6):353-7. doi: 10.1097/00005053-198506000-00005

15. Jin H, Cheng H, Chen W, et al. An evidence-based approach to globally assess the covariate-dependent effect of the MTHFR single nucleotide polymorphism rs1801133 on blood homocysteine: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2018 May 1;107(5):817-25. doi: 10.1093/ajcn/nqy035

16. Zhilyaeva TV, Sergeeva AV, Blagonravova AS, Mazo GE. Secondary but not primary negative symptoms of schizophrenia are associated with carriage of minor allele of genetic polymorphism MTHFR677C>T [abstracts of the 27th European Congress of Psychiatry, Poland, Warsaw, 6-9 April 2019; E-Poster Presentation, E-PP1199]. Eur Psychiatry J Eur Psychiatr Assoc. 2019;56 Suppl:S400.

17. Wu Y-L, Ding X-X, Sun Y-H, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T/A1298C polymorphisms and susceptibility to Parkinson's disease: A meta-analysis. J Neurol Sci. 2013 Dec 15;335(1-2):14-21. doi: 10.1016/j.jns.2013.09.006. Epub 2013 Sep 12.

18. Rozycka A, Jagodzinski PP, Kozubski W, et al. Homocysteine Level and Mechanisms of Injury in Parkinson's Disease as Related to MTHFR, MTR, and MTHFD1 Genes Polymorphisms and L-Dopa Treatment. Curr Genomics. 2013;14(8):534-42. doi: 10.2174/1389202914666131210210559

19. Rai V, Yadav U, Kumar P, Yadav SK. Analysis of methionine synthase reductase polymorphism (A66G) in Indian Muslim population. Indian J Hum Genet. 2013;19(2):183-7. doi: 10.4103/0971-6866.116123

20. Fong CS, Shyu HY, Shieh JC, et al. Association of MTHFR, MTR, and MTRR polymorphisms with Parkinson's disease among ethnic Chinese in Taiwan. Clin Chim Acta. 2011 Jan 30;412(3-4):332-8. doi: 10.1016/j.cca.2010.11.004. Epub 2010 Nov 8.

21. Жиляева ТВ, Сергеева АВ, Касимова ЛН, Благонравова АС. Динамика когнитивных функций на фоне аугментации терапии фолатами у пациентов с шизофренией, носителей полиморфизма гена MTHFR677C>T: пилотное исследование. Современные технологии в медицине. 2015;7(4):147-53.

22. Жиляева ТВ, Сергеева АВ, Благонравова АС, Касимова ЛН. Опыт применения фолиевой кислоты для аугментации антипсихотической терапии шизофрении. Медицинский альманах. 2017;50(5):147-50.