Эффективность и безопасность антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом в зависимости от активности изоферментов CYP3A и CYP2D6

Антипсихотики относятся к числу препаратов первой линии терапии психотических расстройств. Изоферменты цитохрома P450 CYP3A4/5 и CYP2D6 метаболизируют большинство антипсихотиков. Активность данных изоферментов у детей изменяется по мере созревания, поэтому она отличается от таковой у взрослых. Целью нашего исследования является изучение ассоциаций параметров активности изоферментов CYP3A и CYP2D6 с эффективностью и безопасностью антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом. Пациенты и методы. В исследование были включены 53 подростка с острым психотическим эпизодом, принимающие антипсихотики. Наблюдение продолжалось 14 дней. Эффективность и безопасность терапии оценивали на 14-е сутки при помощи шкал CGAS, PANSS, UKU SERS, SAS, BARS. Проводили измерение активности изоферментов CYP3A и CYP2D6 при помощи определения метаболических отношений концентраций эндогенных субстратов изоферментов и их метаболитов в утренней моче на 1-е и на 14-е сутки исследования. Активность CYP3A оценивали по отношению концентрации 6-бета-гидроксикортизола к уровню кортизола, активность CYP2D6 – по отношению концентрации 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина к уровню пинолина. Влияние носительства полиморфных вариантов CYP2D6*4, *9, *10, CYP3A4*22, CYP3A5*3 на активность изоферментов было исключено путем выведения их носителей из анализа. Результаты и обсуждение. Выявлена ассоциация отдельных индуцированных антипсихотиками нежелательных симптомов с параметрами активности CYP3A и CYP2D6. Исходно ниже активность CYP2D6 на 1-е сутки отмечалась у пациентов, испытывающих тремор (0,54 [0,34; 1,34] vs 1,25 [0,91; 1,75]; p=0,023). Также для пациентов с фактом любой нежелательной реакции на терапию отмечены изначально сниженная активность CYP3A (1,2 [0,85; 2,29] vs 2,55 [1,44; 4,83]; p=0,047) и увеличение активности CYP3A на фоне терапии (разность активности между 14-ми и 1-ми сутками: 0,28 [-0,28; 2,32] vs -1,3 [-3,47; 0,66]; p=0,042). Заключение. Исходно сниженная активность изоферментов CYP2D6 и CYP3A является значимым предиктором развития неблагоприятных побочных реакций при приеме антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом. Предиктивная роль уровня активности CYP2D6 и CYP3A в отношении эффективности антипсихотиков не подтверждена.

1. Zhu Y, Li C, Huhn M, et al. How well do patients with a first episode of schizophrenia respond to antipsychotics: A systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2017 Sep;27(9):835-44. doi: 10.1016/j.euroneuro.2017.06.011. Epub 2017 Jun 29.

2. Minjon L, van den Ban E, de Jong E, et al. Reported Adverse Drug Reactions in Children and Adolescents Treated with Antipsychotics. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019 Mar;29(2):124-32. doi: 10.1089/cap.2018.0139. Epub 2019 Jan 24.

3. Stafford MR, Mayo-Wilson E, Loucas CE, et al. Efficacy and Safety of Pharmacological and Psychological Interventions for the Treatment of Psychosis and Schizophrenia in Children, Adolescents and Young Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015 Feb 11;10(2):e0117166. doi: 10.1371/journal.pone.0117166. eCollection 2015.

4. Wehry AM, Ramsey L, Dulemba SE, et al. Pharmacogenomic Testing in Child and Adolescent Psychiatry: An Evidence-Based Review. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2018;48(2):40-9. doi: 10.1016/j.cppeds.2017.12.003

5. Eum S, Lee AM, Bishop JR. Pharmacogenetic tests for antipsychotic medications: clinical implications and considerations. Dialogues Clin Neurosci. 2016 Sep;18(3):323-37. doi: 10.31887/DCNS.2016.18.3/jbishop

6. Mas S, Gasso P, Torra M, et al; PEPs Group. Intuitive pharmacogenetic dosing of risperidone according to CYP2D6 phenotype extrapolated from genotype in a cohort of first episode psychosis patients. Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27(7):647-56. doi: 10.1016/j.euroneuro.2017.03.012

7. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103-41. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.12.007

8. T'jollyn H, Vermeulen A, van Bocxlaer J. PBPK and its Virtual Populations: the Impact of Physiology on Pediatric Pharmacokinetic Predictions of Tramadol. AAPS J. 2018 Nov 29;21(1):8. doi: 10.1208/s12248-018-0277-7

9. T'jollyn H, Snoeys J, Vermeulen A, et al. Physiologically Based Pharmacokinetic Predictions of Tramadol Exposure Throughout Pediatric Life: an Analysis of the Different Clearance Contributors with Emphasis on CYP2D6 Maturation. AAPS J. 2015;17(6):1376-87. doi: 10.1208/s12248-015-9803-z

10. Ince I, de Wildt SN, Wang C, et al. A Novel Maturation Function for Clearance of the Cytochrome P450 3A Substrate Midazolam from Preterm Neonates to Adults. Clin Pharmacokinet. 2013 Jul;52(7):555-65. doi: 10.1007/s40262-013-0050-0

11. Gardner DM, Murphy AL, O'Donnell H, et al. International Consensus Study of Antipsychotic Dosing. Am J Psychiatry. 2010 Jun;167(6):686-93. doi: 10.1176/appi.ajp.2009.09060802. Epub 2010 Apr 1.

12. Shaffer D, Gould MS, Brasic J, et al. A Children's Global Assessment Scale (CGAS). Arch Gen Psychiatry. 1983;40(11):1228. doi: 10.1001/archpsyc.1983.01790100074010

13. Kay SR, Opler LA, Spitzer RL, et al. SCID-PANSS: two-tier diagnostic system for psychotic disorders. Compr Psychiatry. JulAug 1991;32(4):355-61. doi: 10.1016/0010-440x(91)90085-q

14. Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, et al. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987;334:1-100. doi: 10.1111/j.1600-0447.1987.tb10566.x

15. Simpson GM, Angus JW. A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1970;212:11-9. doi: 10.1111/j.1600-0447.1970.tb02066.x

16. Barnes TRE. The Barnes Akathisia Rating Scale-Revisited. J Psychopharmacol. 2003 Dec;17(4):365-70. doi: 10.1177/0269881103174013

17. Смирнов ВВ, Савченко АЮ, Раменская ГВ. Разработка и валидация методики количественного определения эндогенного кортизола и 6-β-гидроксикортизола в моче с целью определения активности изофермента CYP 3A4. Биомедицина. 2010;(4):56-60.

18. Galteau MM, Shamsa F. Urinary 6betahydroxycortisol: a validated test for evaluating drug induction or drug inhibition mediated through CYP3A in humans and in animals. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(10):713-33. doi: 10.1007/s00228-003-0690-3

19. Kim AH, Yoon S, Lee Y, et al. Assessment of Hepatic Cytochrome P450 3A Activity Using Metabolic Markers in Patients with Renal Impairment. J Korean Med Sci. 2018;33(53):e298. doi: 10.3346/jkms.2018.33.e298

20. Jiang XL, Shen HW, Yu AM. Pinoline may be used as a probe for CYP2D6 activity. Drug Metab Dispos. 2009 Mar;37(3):443-6. doi: 10.1124/dmd.108.025056

21. Zastrozhin MS, Skryabin VY, Smirnov VV, et al. Effects of CYP2D6 activity on the efficacy and safety of mirtazapine in patients with depressive disorders and comorbid alcohol use disorder. Can J Physiol Pharmacol. 2019;97(8):781-5. doi: 10.1139/cjpp-2019-0177

22. Rafaniello C, Sessa M, Bernardi FF, et al. The predictive value of ABCB1, ABCG2, CYP3A4/5 and CYP2D6 polymorphisms for risperidone and aripiprazole plasma concentrations and the occurrence of adverse drug reactions. Pharmacogenomics J. 2018;18(3):422-30. doi: 10.1038/tpj.2017.38

23. Vandenberghe F, Najar-Giroud A, Holzer L, et al. Second-Generation Antipsychotics in Adolescent Psychiatric Patients: Metabolic Effects and Impact of an Early Weight Change to Predict Longer Term Weight Gain. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2018;28(4):258-65. doi: 10.1089/cap.2017.0038

24. Dodsworth T, Kim DD, Procyshyn RM, et al. A systematic review of the effects of CYP2D6 phenotypes on risperidone treatment in children and adolescents. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2018 Jul 16;12:37. doi: 10.1186/s13034-018-0243-2. eCollection 2018.

25. Gradinaru R, Andreescu N, Nussbaum L, et al. Impact of the CYP2D6 phenotype on hyperprolactinemia development as an adverse event of treatment with atypical antipsychotic agents in pediatric patients. Irish J Med Sci. 2019;188(4):1417-22. doi: 10.1007/s11845-019-01985-x

26. Xiang Q, Zhao X, Zhou Y, et al. Effect of CYP2D6, CYP3A5, and MDR1 Genetic Polymorphisms on the Pharmacokinetics of Risperidone and Its Active Moiety. J Clin Pharmacol. 2010;50(6):659-66. doi: 10.1177/0091270009347867

27. Kim K-A, Joo H-J, Lee H-M, Park J-Y. Influence of ABCB1 and CYP3A5 genetic polymorphisms on the pharmacokinetics of quetiapine in healthy volunteers. Pharmacogenet Genomics. 2014 Jan;24(1):35-42. doi: 10.1097/FPC.0000000000000020