Сочетанное влияние ядерного и митохондриального геномов на риск развития рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) – тяжелое хроническое заболевание ЦНС, характеризующееся аутоиммунным воспалением, демиелинизацией и нейродегенерацией. В формировании предрасположенности ко многим заболеваниям показана важность взаимодействия митохондриального и ядерного геномов.

Цель работы – анализ ассоциации РС с носительством биаллельных сочетаний, включающих в качестве компонентов полиморфизмы трех генов митохондриальной ДНК (мтДНК) и полиморфизмы 16 ядерных генов, продукты которых вовлечены в функционирование иммунной системы и могут участвовать в развитии аутоиммунного воспаления при РС; в случае выявления таких сочетаний – определение характера взаимодействия между их компонентами.

Пациенты и методы. В исследование включено 540 пациентов с РС и 406 лиц контрольной группы, все русские. Генотипирование митохондриального генома проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Для мультилокусного анализа ассоциации использовали программное обеспечение APSampler.

Результаты и обсуждение. Выявлено пять биаллельных сочетаний, ассоциированных с РС (p=0,0036–0,022) и обладающих протективными свойствами (отношения шансов, ОШ 0,67–0,75). Митохондриальным компонентом выявленных сочетаний были полиморфизмы m.4580 (rs28357975), m.13368 (rs3899498) и m.13708 (rs28359178) мтДНК; ядерным компонентом – полиморфизмы генов CXCR5 (rs523604), TNFRSF1A (rs1800693) и CD86 (rs2255214). Взаимодействие между компонентами выявленных сочетаний носит аддитивный характер.

Заключение. Полученные в русской популяции данные свидетельствуют о влиянии сочетанного вклада митохондриального и ядерного геномов на риск развития РС.

1. Karussis D. The Diagnosis of Multiple Sclerosis and the Various Related Demyelinating Syndromes: A Critical Review. J Autoimmun. Feb-Mar 2014;48-49:134-42. doi: 10.1016/j.jaut.2014.01.022. Epub 2014 Feb 10.

2. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple Sclerosis Genomic Map Implicates Peripheral Immune Cells and Microglia in Susceptibility. Science. 2019 Sep 27;365 (6460):eaav7188. doi: 10.1126/science.aav7188.

3. Maher B. Personal Genomes: The Case of the Missing Heritability. Nature. 2008 Nov 6;456(7218):18-21. doi: 10.1038/456018a.

4. Campbell G, Mahad DJ. Mitochondrial Dysfunction and Axon Degeneration in Progressive Multiple Sclerosis. FEBS Lett. 2018 Apr;592(7):1113-1121. doi: 10.1002/1873-3468.13013. Epub 2018 Mar 25.

5. Kozin MS, Kulakova OG, Favorova OO. Involvement of Mitochondria in Neurodegeneration in Multiple Sclerosis. Biochemistry (Mosc). 2018 Jul;83(7):813-830. doi: 10.1134/S0006297918070052.

6. Lvovs D, Favorova OO, Favorov AV. A Polygenic Approach to the Study of Polygenic Diseases. Acta Naturae. 2012 Jul;4(3):59-71.

7. Dobler R, Dowling DK, Morrow EH, et al. A Systematic Review and Meta-Analysis Reveals Pervasive Effects of Germline Mitochondrial Replacement on Components of Health. Hum Reprod Update. 2018 Sep 1; 24(5):519-34.

8. Sloan DB, Fields PD, Havird JC. Mitonuclear Linkage Disequilibrium in Human Populations. Proc Biol Sci. 2015 Sep 22;282(1815): 20151704.

9. Zaidi AA, Makova KD. Investigating Mitonuclear Interactions in Human Admixed Populations. Nat Ecol Evol. 2019 Feb;3(2):213-22.

10. Morrow EH, Camus MF. Mitonuclear Epistasis and Mitochondrial Disease. Mitochondrion. 2017 Jul;35:119-122. doi: 10.1016/j.mito.2017.06.001. Epub 2017 Jun 7.

11. Andrews SJ, Fulton-Howard B, Patterson C, et al. Mitonuclear interactions influence Alzheimer’s disease risk. Neurobiol Aging. 2020 Mar;87:138.e7-138.e14. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.09.007. Epub 2019 Sep 24.

12. Schulmann A, Ryu E, Goncalves V, et al. Novel Complex Interactions Between Mitochondrial and Nuclear DNA in Schizophrenia and Bipolar Disorder. Mol Neuropsychiatry. 2019 Mar;5(1):13-27. doi: 10.1159/000495658. Epub 2019 Feb 5.

13. Kozin MS, Kulakova OG, Kiselev IS, et al. Variants of Mitochondrial Genome and Risk of Multiple Sclerosis Development in Russians. Acta Naturae. Oct-Dec 2018;10(4):79-86.

14. Kiselev I, Bashinskaya V, Baulina N, et al. Genetic Differences Between Primary Progressive and Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: The Impact of Immune-Related Genes Variability. Mult Scler Relat Disord. 2019 Apr;29:130-136. doi: 10.1016/j.msard.2019.01.033. Epub 2019 Jan 24.

15. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald Criteria. Ann Neurol. 2011 Feb;69(2):292-302. doi: 10.1002/ana.22366.

16. Barsova RM, Lvovs D, Titov BV, et al. Variants of the Coagulation and Inflammation Genes Are Replicably Associated With Myocardial Infarction and Epistatically Interact in Russians. PLoS One. 2015 Dec 10;10(12): e0144190. doi: 10.1371/journal.pone.0144190. eCollection 2015.

17. Yu X, Koczan D, Sulonen AM, et al. mtDNA nt13708A Variant Increases the Risk of Multiple Sclerosis. PLoS One. 2008 Feb 13;3(2): e1530. doi: 10.1371/journal.pone.0001530.

18. Tranah GJ, Santaniello A, Caillier SJ, et al. Mitochondrial DNA Sequence Variation in Multiple Sclerosis. Neurology. 2015 Jul 28;85(4): 325-30. doi: 10.1212/WNL.0000000000001744. Epub 2015 Jul 1.