Полиморфные варианты локуса PVT1 влияют на тяжесть течения рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) – хроническое заболевание аутоиммунной природы, в патогенезе которого играет роль сочетание демиелинизации аксонов в ЦНС и нейродегенерации и которое сопровождается прогрессирующей неврологической дисфункцией. Для определения тяжести течения РС по существующим шкалам требуется длительное наблюдение за больными, поэтому поиск геномных маркеров, позволяющих предсказать скорость прогрессирования заболевания на ранних стадиях, весьма актуален. Влияние полиморфных вариантов локуса PVT1 на тяжесть течения РС ранее не изучалось.

Цель исследования – анализ ассоциации полиморфных вариантов генов MYC (rs4645948) и PVT1 (rs2114358, rs4410871) с тяжестью течения РС по Multiple Sclerosis Severity Scale (MSSS) по отдельности и в составе биаллельных сочетаний; анализ возможного неравновесного сцепления исследованных однонуклеотидных полиморфизмов для установления независимости наблюдаемых ассоциаций.

Пациенты и методы. В исследование включено 468 русских пациентов с РС, не принимавших иммуномодулирующие препараты до момента анализа крови. Пациенты были разделены на две группы: с относительно легким (MSSS ≤3,5) и с относительно тяжелым (MSSS >3,5) течением РС. Генотипирование полиморфных вариантов локуса PVT1 проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты и обсуждение. В исследованной группе больных РС носительство аллеля PVT1 (rs2114358)*G оказалось ассоциировано с тяжелым течением заболевания (pf=0,042, отношение шансов, ОШ=1,41). Значимость ассоциации повышается в случае одновременного носительства этого аллеля с другим вариантом того же гена – PVT1 (rs4410871)*T (pf=0,024, ОШ=1,58). Неравновесное сцепление между компонентами биаллельного сочетания отсутствует.

Заключение. Полиморфные варианты локуса PVT1 ассоциируются с тяжестью течения РС.

1. Kozin MS, Kulakova OG, Favorova OO. Involvement of mitochondria in neurodegeneration in multiple sclerosis. Biochemistry (Mosc). 2018 Jul;83(7):813-30. doi: 10.1134/S0006297918070052.

2. Boyko A, Smirnova N, Petrov S, Gusev E. Epidemiology of MS in Russia, a historical review. Mult Scler Demyelinating Disord. 2016;1(1):13.

3. Confavreux C, Vukusic S. The clinical course of multiple sclerosis. In: Handbook of Clinical Neurology. Vol 122. Elsevier B.V.; 2014: P. 343-69.

4. Roxburgh RHSR, Seaman SR, Masterman T, et al. Multiple sclerosis severity score: Using disability and disease duration to rate disease severity. Neurology. 2005 Apr 12;64(7):1144-51. doi: 10.1212/01.WNL.0000156155.19270.F8.

5. Oksenberg JR. Decoding multiple sclerosis: an update on genomics and future directions. Expert Rev Neurother. 2013 Dec;13(12 Suppl): 11-9. doi: 10.1586/14737175.2013.865867.

6. Patsopoulos NA, Baranzini SE, Santaniello A, et al. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 2019 Sep 27;365(6460): eaav7188. doi: 10.1126/science.aav7188.

7. George MF, Briggs FBS, Shao X, et al. Multiple sclerosis risk loci and disease severity in 7,125 individuals from 10 studies. Neurol Genet. 2016 Aug 4;2(4):e87. doi: 10.1212/NXG.0000000000000087. eCollection 2016 Aug.

8. Javor J, Shawkatova I, Durmanova V, et al. TNFRSF1A polymorphisms and their role in multiple sclerosis susceptibility and severity in the Slovak population. Int J Immunogenet. 2018 Jul 16. doi: 10.1111/iji.12388. Online ahead of print.

9. Bashinskaya V V, Kulakova OG, Kiselev IS, et al. GWAS-identified multiple sclerosis risk loci involved in immune response: Validation in Russians. J Neuroimmunol. 2015 May 15;282: 85-91. doi: 10.1016/j.jneuroim.2015.03.015. Epub 2015 Mar 17.

10. Kozin MS, Kulakova OG, Kiselev IS, et al. Variants of mitochondrial genome and risk of multiple sclerosis development in Russians. Acta Naturae. Oct-Dec 2018;10(4):79-86.

11. Rhizobium GE. Complete Genome Sequence of the Sesbania Symbiont and Rice. Nucleic Acids Res. 2013;1(1256879):13-4.

12. Kunkl M, Sambucci M, Ruggieri S, et al. CD28 Autonomous Signaling Up-Regulates C-Myc Expression and Promotes Glycolysis Enabling Inflammatory T Cell Responses in Multiple Sclerosis. Cells. 2019 Jun 11;8(6):575. doi: 10.3390/cells8060575.

13. Guo Z, Wang Y, Zhao Y, et al. A functional 5’-UTR polymorphism of MYC contributes to nasopharyngeal carcinoma susceptibility and chemoradiotherapy induced toxicities. J Cancer. 2019 Jan 1;10(1):147-55. doi: 10.7150/jca.28534. eCollection 2019.

14. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011 Feb;69(2):292-302. doi: 10.1002/ana.22366.

15. Ghetti M, Vannini I, Storlazzi CT, et al. Linear and circular PVT1 in hematological malignancies and immune response: Two faces of the same coin. Mol Cancer. 2020 Mar 30; 19(1):69. doi: 10.1186/s12943-020-01187-5.

16. Ghafouri-Fard S, Omrani MD, Taheri M. Long noncoding RNA PVT1: A highly dysregulated gene in malignancy. J Cell Physiol. 2020 Feb;235(2):818-35. doi: 10.1002/jcp.29060. Epub 2019 Jul 11.

17. Zhang CW, Wu X, Liu D, et al. Long noncoding RNA PVT1 knockdown suppresses fibroblast-like synoviocyte inflammation and induces apoptosis in rheumatoid arthritis through demethylation of sirt6. J Biol Eng. 2019 Jul 2;13:60. doi: 10.1186/s13036-019-0184-1. eCollection 2019.

18. Ali M, Shaker O, Khalefa A, et al. Serum long noncoding RNAs FAS-AS1 & PVT1 are novel biomarkers for systemic lupus erythematous. Br J Biomed Sci. 2020 Jul 2;1-5. doi: 10.1080/09674845.2020.1765459. Online ahead of print.

19. Kiselev I, Bashinskaya V, Baulina N, et al. Genetic differences between primary progressive and relapsing-remitting multiple sclerosis: The impact of immune-related genes variability. Mult Scler Relat Disord. 2019 Apr;29:130-36. doi: 10.1016/j.msard.2019.01.033. Epub 2019 Jan 24.

20. Kiselev IS, Kulakova OG, Baulina NM, et al. Variability of the MIR196A2 Gene as a Risk Factor in Primary-Progressive Multiple Sclerosis Development. Mol Biol (Mosk). Mar-Apr 2019;53(2):282-89. doi: 10.1134/S0026898419020071.