Геропротективные свойства нейропротективных и нейротрофических пептидов

Цель исследования – выяснение наличия в составе церебролизина пептидных фрагментов, способствующих геропротекции.
Материал и методы. Проведен комплексный масс-спектрометрический анализ пептидного состава церебролизина с последующей системно-биологической оценкой.
Результаты и обсуждение. В мультипептидном составе церебролизина выделены 36 пептидов, которые могут проявлять геропротективные свойства. Эти пептиды включают пептиды – миметики адреномедуллина и энкефалинов, пептиды – ингибиторы семи таргетных белков человека (протеинкиназы MAPK1, VPRBP и PKC, гамма-секретазы PS1, киназы CDK1, SGK1 и mTOR). Показано, что установленные пептиды церебролизина могут являться конкурентными ингибиторами семи таргетных белков. В частности, ингибирование PKC и mTOR стимулирует усиление аутофагии (процесса утилизации отработанных и абнормальных белков), что способствует увеличению продолжительности жизни клеток и модельных организмов.
Заключение. Церебролизин может проявлять геропротективные эффекты посредством ингибирования семи таргетных белков, активации эндорфинергической нейротрансмиссии и опосредованной нормализации тонуса сосудов.

геропротекция, нейропротекторы, церебролизин, большие данные, фармакоинформатика, кином человека

1. Zeeh J. Medication review – seven steps to improve pharmacotherapy in elderly adults. MMW Fortschr Med. 2016 Jun 9;158(11):54-7. doi: 10.1007/s15006-016-8383-x.

2. Glossmann HH, Lutz OMD. Metformin and Aging: A Review. Gerontology. 2019;65(6):581-590. doi: 10.1159/000502257. Epub 2019 Sep 13.

3. Bornstein NM, Guekht A, Vester J, et al. Safety and efficacy of Cerebrolysin in early post-stroke recovery: a meta-analysis of nine randomized clinical trials. Neurol Sci. 2018 Apr;39(4):629-640. doi: 10.1007/s10072-017-3214-0.

4. Zhang D, Dong Y, Li Y, et al. Efficacy and Safety of Cerebrolysin for Acute Ischemic Stroke: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Biomed Res Int. 2017;2017: 4191670. doi: 10.1155/2017/4191670.

5. Ghaffarpasand F, Torabi S, Rasti A, et al. Effects of cerebrolysin on functional outcome of patients with traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Dec 27;15:127-135. doi: 10.2147/NDT.S186865. eCollection 2019.

6. Gauthier S, ProaЦo JV, Jia J, et al. Cerebrolysin in mild-to-moderate Alzheimer's disease: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Dement Geriatr Cogn Disord. 2015;39(5-6):332-47. doi: 10.1159/000377672.

7. Громова ОА, Торшин ИЮ. Мультимодальный эффект церебролизина против воинствующего редукционизма. Неврологический вестник. 2008;(3):83-91.

8. Chemer N, Bilanovskyi V. Cerebrolysin as a New Treatment Option for Post-Stroke Spasticity: Patient and Physician Perspectives. Neurol Ther. 2019 Jun;8(1):25-27. doi: 10.1007/s40120-019-0128-1.

9. Рохлина МЛ, Козлов АА, Усманова НН, Смирнова ЕА. Применение церебролизина при героиновой наркомании. Психиатрия и психофармакотерапия. 2001;(3):98-102.

10. Громова ОА, Торшин ИЮ, Згода ВГ, Тихонова ОВ. Комплексный протеомный анализ «легкой» пептидной фракции препарата Церебролизин. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8): 75-83.

11. Торшин ИЮ, Громова ОА, Згода ВГ и др. О пептидах Церебролизина, способствующих нормотимии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12): 68-74.

12. UniProt Consortium. UniProt: a worldwide hub of protein knowledge. Nucleic Acids Res. 2019 Jan 8;47(D1):D506-D515. doi: 10.1093/nar/gky1049.

13. Torshin IYu. Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. New York: Nova Biomedical Books.

14. Torshin IY, Rudakov KV. On metric spaces arising during formalization of recognition and classification problems. Part 1: Properties of compactness. Pattern Recognition and Image Analysis. 2016;26(2):274-84.

15. Torshin IYu, Rudakov KV. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 2: Density properties. Pattern Recognition and Image Analysis. 2016;26(3):483-96.

16. Torshin IYu, Rudakov KV. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis. 2017;27(2):184-99.

17. Torshin IYu, Rudakov KV. On the theoretical basis of metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification. Pattern Recognition and Image Analysis. 2015; 25(4):577-87.

18. Торшин ИЮ, Громова ОА, Лила АМ и др. Таргетное действие глюкозамина сульфата при сочетании остеоартрита и опухолевой патологии. 2019;(6):23-30.

19. Schmeisser K, Parker JA. Pleiotropic Effects of mTOR and Autophagy During Development and Aging. Front Cell Dev Biol. 2019 Sep 11;7:192. doi: 10.3389/fcell.2019.00192. eCollection 2019.

20. Lim JS, Kim WI, Kang HC, et al. Brain somatic mutations in MTOR cause focal cortical dysplasia type II leading to intractable epilepsy. Nat Med. 2015 Apr;21(4):395-400. doi: 10.1038/nm.3824.

21. Dephoure N, Zhou C, Villen J, et al. A quantitative atlas of mitotic phosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(31):10762-7. doi: 10.1073/pnas.0805139105.

22. Koren I, Reem E, Kimchi A. DAP1, a novel substrate of mTOR, negatively regulates autophagy. Curr Biol. 2010;22;20(12):1093-8. doi: 10.1016/j.cub.2010.04.041.

23. Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019 Oct 4; 11(19):8048-8067. doi: 10.18632/aging.102355. Epub 2019 Oct 4.

24. Numazaki M, Tominaga T, Toyooka H, Tominaga M. Direct phosphorylation of capsaicin receptor VR1 by protein kinase Cepsilon and identification of two target serine residues. J Biol Chem. 2002;277(16):13375-8. doi: 10.1074/jbc.C200104200.

25. Wang S, Ge W, Harns C, et al. Ablation of toll-like receptor 4 attenuates aging-induced myocardial remodeling and contractile dysfunction through NCoRI-HDAC1- mediated regulation of autophagy. J Mol Cell Cardiol. 2018 Jun; 119:40-50. doi: 10.1016/j.yjmcc.2018.04.009. Epub 2018 Apr 13.

26. Ruan X, Arendshorst WJ. Role of protein kinase C in angiotensin II-induced renal vasoconstriction in genetically hypertensive rats. Am J Physiol. 1996 Jun;270(6 Pt 2):F945-52. doi: 10.1152/ajprenal.1996.270.6.F945.

27. Uneda K, Wakui H, Maeda A, et al. Angiotensin II Type 1 Receptor-Associated Protein Regulates Kidney Aging and Lifespan Independent of Angiotensin. J Am Heart Assoc. 2017 Jul 27;6(8). pii: e006120. doi: 10.1161/JAHA.117.006120.

28. Fluhrer R, Friedlein A, Haass C, Walter J. Phosphorylation of presenilin 1 at the caspase recognition site regulates its proteolytic processing and the progression of apoptosis. J Biol Chem. 2004 Jan 16;279(3):1585-93. Epub 2003 Oct 22.

29. Торшин ИЮ, Громова ОА. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. Москва: МЦНМО; 2012. 748 с.

30. Садин АВ, Жидоморов НЮ, Гоголева ИВ и др. Исследование нейрорегенеративного действия церебролизина при травматическом повреждении головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(4):57-60.

31. Yu Z, Zhou X, Wang W, et al. Dynamic phosphorylation of CENP-A at Ser68 orchestrates its cell-cycle-dependent deposition at centromeres. Dev Cell. 2015 Jan 12;32(1):68-81. doi: 10.1016/j.devcel.2014.11.030.

32. Marlier Q, Jibassia F, Verteneuil S, et al. Genetic and pharmacological inhibition of Cdk1 provides neuroprotection towards ischemic neuronal death. Cell Death Discov. 2018 Mar 16;4:43. doi: 10.1038/s41420-018-0044-7.

33. Masuda F, Ishii M, Mori A, et al. Glucose restriction induces transient G2 cell cycle arrest extending cellular chronological lifespan. Sci Rep. 2016 Jan 25;6:19629. doi: 10.1038/srep19629.

34. Hu S, Xie Z, Onishi A, et al. Profiling the human protein-DNA interactome reveals ERK2 as a transcriptional repressor of interferon signaling. Cell. 2009;139(3):610-22. doi: 10.1016/j.cell.2009.08.037.

35. Chen CH, Wang WJ, Kuo JC, et al. Bidirectional signals transduced by DAPKERK interaction promote the apoptotic effect of DAPK. EMBO J. 2005 Jan 26;24(2):294-304. Epub 2004 Dec 16. doi: 10.1038/sj.emboj.7600510.

36. Nandi S, Reinert LS, Hachem A, et al. Phosphorylation of MCT-1 by p44/42 MAPK is required for its stabilization in response to DNA damage. Oncogene. 2007 Apr 5;26(16): 2283-9. doi: 10.1038/sj.onc.1210030.

37. Steiner H, Romig H, Pesold B, et al. Amyloidogenic function of the Alzheimer's disease-associated presenilin 1 in the absence of endoproteolysis. Biochemistry. 1999 Nov 2; 38(44):14600-5. doi: 10.1021/bi9914210.

38. Marambaud P, Shioi J, Serban G, et al. A presenilin-1/gamma-secretase cleavage releases the E-cadherin intracellular domain and regulates disassembly of adherens junctions. EMBO J. 2002 Apr 15;21(8):1948-56. doi: 10.1093/emboj/21.8.1948.

39. Dovey HF, John V, Anderson JP, et al. Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain. J Neurochem. 2001 Jan;76(1):173-81. doi: 10.1046/j.1471-4159.2001.00012.x.

40. Ye J, Rawson RB, Komuro R, et al. ER stress induces cleavage of membrane-bound ATF6 by the same proteases that process SREBPs. Mol Cell. 2000 Dec;6(6):1355-64. doi: 10.1016/s1097-2765(00)00133-7.

41. He P, Lee SJ, Lin S, et al. Serum- and glucocorticoid-induced kinase 3 in recycling endosomes mediates acute activation of Na+/H+ exchanger NHE3 by glucocorticoids. Mol Biol Cell. 2011 Oct;22(20):3812-25. doi: 10.1091/mbc.E11-04-0328.

42. Yoo D, Kim BY, Campo C, et al. Cell surface expression of the ROMK (Kir 1.1) channel is regulated by the aldosterone-induced kinase, SGK-1, and protein kinase A. J Biol Chem. 2003 Jun 20;278(25):23066-75. doi: 10.1074/jbc.M212301200.

43. Lee JM, Lee JS, Kim H, et al. EZH2 generates a methyl degron that is recognized by the DCAF1/DDB1/CUL4 E3 ubiquitin ligase complex. Mol Cell. 2012 Nov 30;48(4):572-86. doi: 10.1016/j.molcel.2012.09.004.

44. Tamori Y, Bialucha CU, Tian AG, et al. Involvement of Lgl and Mahjong/VprBP in cell competition. PLoS Biol. 2010 Jul 13;8(7): e1000422. doi: 10.1371/journal.pbio.1000422.

45. Воскресенская ОН, Захаров НБ, Тарасова ЮС и др. О возможных механизмах возникновения когнитивной дисфункции у больных с хроническими формами цереброваскулярных заболеваний. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):32-6. doi: 10.14412/2074-2711-2018-1-32-36

46. Громова ОА, Торшин ИЮ, Федотова ЛЭ. Геронтоинформационный анализ свойств молекулы мексидола. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(4): 46–54. doi: 10.14412/2074-2711-2017-4-46-54.

47. Торшин ИЮ, Громова ОА, Федотова ЛЭ, Громов АН. Сравнительный хемореактомный анализ декскетопрофена, кетопрофена и диклофенака. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):47–54. doi: 10.14412/2074-2711-2018-1-47-54.