Генетические факторы риска развития поведенческих нежелательных реакций у пациентов с эпилепсией, принимающих леветирацетам

Леветирацетам (ЛЕВ) является эффективным противоэпилептическим препаратом (ПЭП). Тем не менее поведенческие нежелательные реакции (НР), такие как агрессия, раздражительность, гипервозбудимость и тревога, встречаются почти в 30% случаев при его применении. Исследования последних лет показывают, что к возникновению ЛЕВ-индуцированных НР могут предрасполагать личностные особенности пациента.
Цель исследования – установить генетические факторы риска развития поведенческих НР при приеме ЛЕВ у пациентов с эпилепсией.
Пациенты и методы. Однонуклеотидные варианты (ОНВ) были выбраны в соответствии с их значимостью для развития импульсивности и агрессии. На первом этапе исследования проведено изучение дозозависимого эффекта развития поведенческих НР у 179 пациентов с эпилепсией, принимающих ЛЕВ, которые были разделены на четыре группы в зависимости от возраста и наличия НР. На втором этапе выполнено молекулярно-генетическое исследование носительства ОНВ rs1800497 гена DRD2 (DRD2/ANKK1 Taq1A), rs4680 гена COMT, rs1611115 гена DBH.
Результаты и обсуждение. Статистически значимых различий в суточной дозе ЛЕВ в группах с НР и без НР у пациентов детского возраста (696,1 и 500,0 мг/сут соответственно; р=0,087) и у взрослых больных (750,9 и 750,9 мг/сут соответственно; р=0,13) не выявлено. Аналогичные данные были получены для концентрации ЛЕВ в крови у детей (31,6 и 27,3 мкг/мл; р=0,12) и взрослых (23,1 и 17,6 мкг/мл соответственно; р=0,12 ). Показана статистически значимая ассоциация носительства гетерозиготного генотипа CT ОНВ rs1611115 с частотой развития как поведенческих НР (p=0,042; отношение шансов, ОШ 3,38; 95% доверительный интервал, ДИ 1,25–9,14), так и НР со стороны ЦНС в целом (p=0,036; ОШ 3,29; 95% ДИ 1,29–8,44). Зарегистрированы более высокие показатели импульсивности у носителей генотипов CT + TT ОНВ rs1800497 (p<0,05) и rs1611115 (p<0,01) по сравнению с носителями генотипа CC. В отношении ОНВ rs4680 гена COMT статистически значимых межгрупповых различий не получено.
Заключение. Дозозависимый эффект развития поведенческих НР у пациентов детского возраста и взрослых больных, принимающих ЛЕВ, отсутствует. Повышенная импульсивность у пациентов с эпилепсией, принимающих ЛЕВ, ассоциирована с носительством ОНВ rs1800497 и rs1611115. Поведенческие НР связаны с ОНВ rs1611115 гена DBH, который может быть рассмотрен в качестве одного из потенциальных генетических предикторов развития поведенческих НР и импульсивности при приеме ЛЕВ.

1. Helmstaedter C, Mihov Y, Toliat MR, et al. Genetic variation in dopaminergic activity is associated with the risk for psychiatric side effects of levetiracetam. Epilepsia. 2013; 54(1):36-44. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03603.x

2. Карлов ВА, Власов ПН, Жидкова ИА. Открытое проспективное клиническое исследование эффективности и переносимости препарата леветирацетам в монотерапии фокальной эпилепсии у взрослых при применении референтной и воспроизведенной форм препарата. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018; (спецвыпуск 1): 12-17 doi: 10.14412/2074-2711-2018-1S-12-17

3. Deshpande LS, DeLorenzo RJ. Mechanisms of Levetiracetam in the control of status epilepticus and epilepsy. Front Neurol. 2014; 5(11): 1-5. doi:10.3389/fneur.2014.00011

4. Бочанова ЕН, Шнайдер НА, Дмитренко ДВ и др. Сравнительная оценка частоты аггравации эпилептических припадков на фоне приема противоэпилептических препаратов различных поколений. Фарматека. 2017; 9:56-60

5. Бочанова ЕН, Шнайдер НА, Зырянов СК и др. Возрастные и гендерные аспекты нежелательных побочных реакций у пациентов с эпилепсией и эпилептическими синдромами (по данным регистра Университетской клиники). Фарматека. 2016; 20(7): 71-75

6. Craig I, Halton K. Genetics of human aggressive behavior. Hum Genet. 2009; 126: 101-113. doi: 10.3389/fneur.2018.00905

7. Gong P, Liu J, Li S, et al. Dopamine betahydroxylase gene modulates individuals’ empathic ability. Social Cognitive and Affective Neuroscience. 2014; 9(9):1341-5. doi: 10.1093/scan/nst122

8. Stelzel C, Basten U, Montag C, et al. Frontostriatal involvement in task switching depends on genetic differences in d2 receptor density. J Neurosci. 2010; 30:14205-12. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1062-10.2010

9. Savitz J, Hodgkinson CA, Martin-Soelch C, et al. DRD2/ANKK1 Taq1A polymorphism (rs1800497) has opposing effects on D2/3 receptor binding in healthy controls and patients with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2013; 16(9):2095-101. doi:10.1017/S146114571300045X

10. Циркин ВИ, Багаев ВИ, Бейн БН. Роль дофамина в деятельности мозга (обзор литературы). Вятский медицинский вестник. 2010; 1:7-18

11. Arias-Carrion O, Stamelou M, MurilloRodriguez E, et al. Dopaminergic reward system: a short integrative review. International Archives of Medicine. 2010; 3(24):1-6. doi:10.1186/1755-7682-3-24

12. Brodie MJ, Besag F, Ettinger AB, et al. Epilepsy, antiepileptic drugs, and aggression: an evidence-based review. Pharmacol Rev. 2016; 68:563-602. doi: 10.1124/pr.115.012021

13. Bozzi Yu, Borrelli E. The role of dopamine signaling in epileptogenesis. Frontiers in cellular neuroscience. 2013; 7:157. doi: 10.3389/fncell.2013.00157

14. Hess C, Reif A, Strobel A, et al. A functional dopamine-beta-hydroxylase gene promoter polymorphism is associated with impulsive personality styles, but not with affective disorders. J Neural Transm. 2009; 116(2): 121-30. doi: 10.1007/s00702-008-0138-0

15. Анохина ИП, Веретинская АГ, Кузнецова МН и др. Активность дофамин-бета-гидроксилазы и 1021 C/T полиморфизм еe гена у больных алкоголизмом. Вопросы наркологии. 2009; 4:57-65

16. Шкловский ВМ, Вильянов ВБ, Ременник АЮ и др. Взаимодействие полиморфизмов rs1800497 ANKK1 и rs2075654 DRD2 у больных с ишемическим и геморрагическим инсультом. Вестник восстановительной медицины. 2014; 3:117-118

17. Wakita M, Kotani N, Kogure K, et al. Inhibition of excitatory synaptic trans-mission in hippocampal neurons by Levetiracetam involves Zn2+-dependent GABAA receptormediated presynaptic modulation. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 348(2):246–59. doi:10.1124/jpet.113.208751

18. Fukuyama K, Tanahashi S, Nakagawa M, et al. Levetiracetam inhibits neurotransmitter release associated with CICR. Neurosci Lett. 2012; 518:69–74. doi:10.1016/j.neulet.2012.03.056

19. Du H, Nie S, Chen G, et al. Levetiracetam ameliorates L-DOPA-induced dyskinesia in hemiparkinsonian rats inducing critical molecular changes in the striatum. Parkinson’s Dis. 2015; 2015:253878. doi: 10.1155/2015/253878