Возможные сроки начала антикоагулянтной терапии у больных с ишемическим инсультом и фибрилляцией предсердий: последующий анализ индекса геморрагической трансформации (Hemorrhagic Transformation Index)

Цель исследования – оценка риска геморрагической трансформации (ГТ) с учетом соответствующей шкалы (Hemorrhagic Transformation Index, HTI) для уточнения возможных сроков начала антикоагулянтной терапии (АТ) у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) и ишемическим инсультом (ИИ) в бассейне средней мозговой артерии (СМА).

Пациенты и методы. Проанализированы данные при поступлении 304 последовательно отобранных пациентов (111 мужчин и 193 женщин в возрасте от 32 до 94 лет, средний возраст 72,7 года) с любой формой ФП и ИИ в бассейне СМА. Конечная точка исследования – любая ГТ по данным компьютерной томографии головного мозга в первые 2 нед после развития ИИ. Баллы шкалы HTI были распределены на близкие по вероятности ГТ категории, в результате чего было получено четыре модели. Их сравнение с эталоном (правило Динера) и выбор наиболее подходящей модели проводили с помощью бинарной логистической регрессии и соответствующего анализа (receiver operating characteristic, ROC). Окончательная модель HTI и правило Динера использовались далее в анализе выживаемости по Ройстону–Пармару для прогнозирования риска ГТ по дням после начала ИИ. На его основе строились графики функции риска и выживания, а также числа больных, которых необходимо лечить (number needed to treat, NNT) и числа больных, которым можно навредить (number needed to harm, NNH). Возможные сроки АТ определяли по графикам NNT и NNH.

Результаты и обсуждение. Все изученные модели превосходили правило Динера по точности прогноза ГТ. Однако модель с распределением баллов HTI 0–1, 2–3, 4–5, 6–8 оказалась наилучшей по результатам тестов, причем она позволяла дополнительно выделять группу пациентов с очень высокой (>0,8) вероятностью ГТ и несколько лучше дифференцировать больных с низким (0,05–0,1) риском. В анализе выживаемости функция риска имела пики в 1-й и на 3-й день после начала ИИ. С 1-го по 3-й день после развития ИИ происходило прогрессивное снижение NNT у пациентов с HTI 0–1, а с 4-го дня их кривые приобретали вид плато. У пациентов с HTI 2–3 с 1-го по 4-й день NNT снижалось, переходя в плато с 5-го дня. У пациентов с HTI 4–6 NNH было минимальным в первые 3 дня после начала ИИ, а затем значительно возрастало вплоть до конца 2-й недели. У пациентов с HTI 6–8 NNH оставалось очень низким на протяжении всего периода наблюдения, с незначительным повышением с 4-го по 9-й день и последующим выходом на плато.

Заключение. Наибольший риск ГТ наблюдается в 1-й и на 3-й дни после начала ИИ. Пациентам с HTI 0–1 рекомендуется назначение АТ на 4-й день после начала ИИ, c HTI 2–3 – на 5-й день, с HTI 4–5 – через 2 нед. У больных с очень высоким риском ГТ (HTI 6–8) можно начинать АТ с 9-го дня при условии отсутствия ГТ.

1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration With EACTS. Eur Heart J. 2016 Oct 7;37(38): 2893-2962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210. Epub 2016 Aug 27.

2. Seiffge DJ, Werring DJ, Paciaroni M, et al. Timing of anticoagulation after recent ischaemic stroke in patients with atrial fibrillation. Lancet Neurol. 2019 Jan;18(1):117-126. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30356-9. Epub 2018 Nov 8.

3. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2014 Dec 2;130(23): e199-267. doi: 10.1161/CIR.0000000000000041. Epub 2014 Mar 28.

4. Tu HT, Campbell BC, Christensen S, et al. Worse stroke outcome in atrial fibrillation is explained by more severe hypoperfusion, infarct growth, and hemorrhagic transformation. Int J Stroke. 2015 Jun;10(4):534-40. doi: 10.1111/ijs.12007. Epub 2013 Mar 12.

5. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018 Mar;49(3): e46-e110. doi: 10.1161/STR.0000000000000158. Epub 2018 Jan 24.

6. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke. 2014 Jul; 45(7):2160-236. doi: 10.1161/STR.0000000000000024. Epub 2014 May 1.

7. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Europace. 2015 Oct; 17(10):1467-507. doi: 10.1093/europace/euv309. Epub 2015 Aug 31.

8. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018 Apr 21; 39(16):1330-1393. doi: 10.1093/eurheartj/ehy136.

9. Kalinin MN, Khasanova DR, Ibatullin MM. The hemorrhagic transformation index score: a prediction tool in middle cerebral artery ischemic stroke. BMC Neurol. 2017 Sep 7;17(1): 177. doi: 10.1186/s12883-017-0958-3.

10. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995 Dec 14;333(24):1581-7.

11. Fiorelli M, Bastianello S, von Kummer R, et al. Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct: relationships with early clinical deterioration and 3–month outcome in the European Cooperative Acute Stroke Study I (ECASS I) cohort. Stroke. 1999 Nov;30(11):2280-4.

12. Long JS, Freese J. Scalar measures of fit for regression models. Stata Technical Bulletin. 2000; 56:34-40.

13. DeLong ER, DeLong DM, ClarkePearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988;44:837-45.

14. Luque-Fernandez MA, Maringe C, Nelson P. CVAUROC: Stata module to compute Crossvalidated Area Under the Curve for ROC Analysis after Predictive Modelling for Binary Outcomes. Statistical Software Components S458324, Boston College Department of Economics, 2017. Revised 25 Dec 2018. https: //ideas.repec.org/c/boc/bocode/s458324.html

15. Royston P, Lambert PC. Flexible parametric survival analysis using Stata: beyond the Cox model. College Station: Stata Press; 2011. http://www.statapress.com/books/preview/fpsaus-preview.pdf

16. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013 Mar;44(3):870-947. doi: 10.1161/STR.0b013e318284056a. Epub 2013 Jan 31.

17. Paciaroni M, Agnelli G, Micheli S, Caso V. Efficacy and safety of anticoagulant treatment in acute cardioembolic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2007 Feb; 38(2):423-30. Epub 2007 Jan 4.

18. Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, et al. Early Recurrence and Cerebral Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation: Effect of Anticoagulation and Its Timing: The RAF Study. Stroke. 2015 Aug;46(8): 2175-82. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.008891. Epub 2015 Jun 30.

19. Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, et al. Early Recurrence and Major Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation Treated With Non-Vitamin-K Oral Anticoagulants (RAF-NOACs) Study. J Am Heart Assoc. 2017 Nov 29;6(12). pii: e007034. doi: 10.1161/JAHA.117.007034.

20. Jickling GC, Liu D, Stamova B, et al. Hemorrhagic transformation after ischemic stroke in animals and humans. J Cereb Blood Flow Metab. 2014 Feb;34(2):185-99. doi: 10.1038/jcbfm.2013.203. Epub 2013 Nov 27.

21. Fauchier L, Philippart R, Clementy N, et al. How to define valvular atrial fibrillation? Arch Cardiovasc Dis. 2015 Oct;108(10):530-9. doi: 10.1016/j.acvd.2015.06.002. Epub 2015 Jul 14.