Preview

Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics

Advanced search
ОБЗОРЫ

Экзогенный (глюкокортикоидный) синдром Кушинга в практике ревматолога: проявления, сходство и различия экзогенного и эндогенного, лечение
(Обзор литературы)

А.М. Сатыбалдыев

ФГБУ «НИИР им. В.А.Насоновой» РАМН, Москва

Определение

Синдром Кушинга (синдром Ице́нко-Ку́шинга, синдром гиперкортицизма, кушинго́ид) объединяет группу заболеваний вследствие длительного хронического воздействия на организм избыточного количества гормонов коры надпочечников, независимо от причины, которая вызвала повышение их уровней в крови. В основе патогенеза патологических изменений со стороны большинства органов и систем лежит в первую очередь гиперпродукция кортизола. В эпоху использования синтезированных глюкокортикоидов (ГК) более часто этот синдром развивается при их избыточном применении.

Классификация

По источнику избыточного количества ГК в организме различают синдром Кушинга (СК) эндогеннный (избыточный кортизол вырабатывает организм хозяина) и экзогенный (в организм извне поступает избыточное количество, как правило, синтезированных ГК).

СК (гиперкортицизм) оказывает отрицательное воздействие на все описанные выше процессы. Эндогенный СК (ЭнСК) развивается примерно у 10 - 15 из каждого миллиона людей ежегодно, обычно поражает взрослых между 20 и 50 годами. Об ЭнСК говорят при производстве избыточного кортизола микроаденомой гипофиза (гипофизарный СК ) или эктопированной злокачественной кортикотропиномой с локализацией в бронхах, яичках, яичниках (эктопический СК). Реже ЭнСК возникает при первичном поражении коры надпочечников доброкачественными или злокачественными опухолями, или при ее гипертрофии (надпочечниковый СК). Гормонально-активная опухоль коры надпочечника называется кортикостеромой. Из-за поступления в кровь избыточного кортизола снижается продукция АКТГ, а оставшаяся ткань надпочечников подвергается

Наиболее распространенной причиной СК является длительный прием синтезированных ГК (СГК) по назначению ревматологов, аллергологов, эндокринологов и врачей других профилей. Ревматологи используют преднизолон и его аналоги при системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите (РА), системных васкулитах и других аутоиммунных болезнях, при которых иммуноциты организма воздействуют на ткани и/или органы хозяина (экзогенный или лекарственный, или ятрогенный СК). При этом ГК используются для подавления иммунного ответа и уменьшения повреждения организма. В клинической практике наиболее часто встречается СК при лечении различных заболеваний и передозировке СГК - аналогов гормонов коры надпочечников. Знание экзогенного СК (ЭкСК) важно для практической деятельности ревматолога нередко назначающего как повышенные дозы ГК, так и на длительный период низкие. Прием ГК при воспалительных и аутоиммунных ревматических заболеваниях обычно дает быстрый клинический эффект, но при этом отсутствует возможность быстрой отмены препарата. Это часто приводит к нежелательным реакциям (НР) и ЭкСК. Крупное исследование РА в США выявило ассоциацию РА и ЭкСК с высоким относительным риском (RR=3,2) [3].

В МКБ-10 СК отведено место в IV классе болезней («Болезни эндокринной системы, расстройства питания, нарушения обмена веществ» – E00-Е90) в блоке: «Нарушения других эндокринных желез» - Е20-Е35 под кодом Е24 «Синдром Иценко-Кушинга». В блок входят E24.0 - «Болезнь Иценко-Кушинга гипофизарного происхождения», E24.1 - «Синдром Нельсона»; E24.2 -«Медикаментозный синдром Иценко-Кушинга»; E24.3 - «Эктопический АКТГ-синдром»; E24.4 «Кушингоидный синдром, вызванный алкоголем»; E24.8 «Другие состояния, характеризующиеся кушингоидным синдромом»; E24.9 «Синдром Иценко-Кушинга неуточненный» [2].

Настоящий обзор посвящен ЭкСК, связанному с СГК и кодируемому в МКБ 10 как E24.2 -«Медикаментозный синдром Иценко-Кушинга».

Применение ГК, источники потребления

ГК широко применяются во всем мире. В США около 0,5% населения получают ГК по поводу различных хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний [4], и ГК ежегодно изготовляются примерно для 10 миллионов новых назначений. Нередко ГК употребляются пациентами, не знающими этого [5]. Описаны случаи ЭкСК при применении препаратов с неупомянутыми (скрытыми) в своем составе ГК [6]. Противовоспалительный эффект и иммунорегуляция делают ГК средством выбора при различных ревматических заболеваниях.

Клинические проявления

СК часто усиливаются при применении высоких доз ГК [4]. Симптомы включают полнокровие, висцеральное ожирение, кровоподтеки от легкой травмы, истончение кожи, стрии, миопатию, депрессию или психоз, плохое заживление ран, учащение случаев инфицирования, глаукому и другие болезни глаз, артериальную гипертонию (АГ). Осложнения: остеонекроз, остеопороз и спинальный эпидуральный липоматоз. Уровни андрогенов при ЭкСК возрастают нечасто, поэтому признаки вирилизации (гирсутизм и другие) развиваются редко [4].

НР и ЭкСК могут развиться при приеме всех синтезированных дериватов: преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, дексаметазона (Dм), бетаметазона и триамцинолона [4]. Остается не объясненным, какой из них имеет наибольшие потенции вызывать СК. Это зависит от состава ГК, формы, фармакокинетики, афинности к рецепторам, биологических возможностей организма, продолжительности применения и разных уровней чувствительности отдельных пациентов [4]. Прием ГК внутрь хорошо коррелирует с ЭкСК. Большинство врачей осознают эту опасность и оценивают соотношение «польза-вред» еще до их назначения [4]. Любая форма введения (локальная, аэрозольная, ингаляционная, инъекционная) может привести к НР (включая ЭкСК) [4,7-11].

Доза ГК необходимая для контроля заболевания является важнейшим фактором, определяющим ЭкСК и другие НР. СК связывают с приемом высоких доз ГК (даже краткосрочно) или длительно низких (даже с коротким периодом полувыведения - гидрокортизон и кортизон) [4].

Состояния, связанные с экзогенным СК (индуцированным ГК)

Артериальная гипертония

АГ - характерная черта больных с ЭкСК и дозозависимо развивается примерно у 20% больных [4,12,13]. Наиболее доказательна теория дисбаланса между вазоконстрикцией и вазодилатацией и усиления вазоконстрикции, приводящей к АГ [12,13]. Основные звенья патогенеза АГ, связанной с ГК представлены в рис. 1.

Рис. 1. Глюкокортикоиды и артериальная гипертония

Конечным результатом представленных изменений являются нарушения гемодинамики в различных отделах сосудистого русла. Дм (0,5 мг/кг/день) внутрь у собак сопровождался уменьшением сердечного выброса и увеличением общего сопротивления периферических сосудов [17], у людей (Дм3 мг/сут в течение 7 дней) повышал центральное и общее сопротивление периферических сосудов, не изменяя сердечного выброса [18]. Ограниченные исследования подтверждают влияние Дм на региональную гемодинамику: 24 часовая инфузия (125 мг/кг/ч) повышала среднее давление крови и снижала почечный и брыжеечный кровоток и их проходимость [24].

 Сочетание метаболических нарушений опосредуется и усиливает АГ индуцированную ГК. Ожирение связано с сокращением экскреции натрия, увеличением объема плазмы и внеклеточной жидкости и АГ [12,13]. Инсулинорезистентность (ИР) приводит к задержке натрия и воды, повышает активность симпатоадреналовой системы, активирует локально систему ренин-ангиотензин, сосудистую гипертрофию, повышает сосудистое сопротивление и к АГ [12,13].

 ГК регулируют кровяное давление, влияя на ЦНС. Назначение крысам меченого тритием Дм подкожно привело к выявлению изотопов в таламусе (боковое ядро), гипоталамусе (переднемедиальное, перивентрикулярное, паравентрикулярное, дугообразное ядра), клетках голубоватого пятна, самого заднего поля и ядре одиночного пучка. Дм проникает в мозг и цереброспинальную жидкость при его системном назначении [25].

Остеопороз

Остеопороз (ОП) - важный компонент ЭкСК [4]. Потеря кости наиболее быстрая в первые 6 месяцев лечения затем замедляется, приводя к остеопении и ОП. Трабекулярная кость и корковый слой тел позвонков более чувствительны к воздействию ГК и после отмены быстро восстанавливаются. Переломы происходят у 30%-50% больных леченых ГК независимо от минеральной плотности костной ткани [26] и отличаются по локализации: при бронхиальной астме длительный прием СГК ассоциируется с частыми переломами ребер и позвоночника [27]. Ретроспективное когортное исследование 244235 больных РА, принимающих ГК внутрь, показало дозозависимое увеличение переломов шейки бедра, предплечья и позвонков (даже при низких дозах - 2,5 мг/день) [28]. Прямую связь при приеме ГК между процентом потери кости и реальным риском переломов трудно оценить из-за многофакторного происхождения изменений костного метаболизма. ГК замедляют метаболизм кальция и ремоделирование кости, снижая костеобразование и повышая резорбцию кости (рис 2), снижают всасывание кишечного кальция и реабсорбцию почечными трабекулами. Это приводит к гиперкальцийурии, вторичному гиперпаратиреоидизму и повышенной резорбции кости [26]. ГК тормозят остеобластогенез, снижая синтез коллагена 1 типа и инсулиноподобного фактора роста, изменяя анаболический эффект трансформирующего фактора роста β, ингибируя Wnt передачу и индуцируя апоптоз остеобластов и остеоцитов [26].

Рис 2. Синдром Кушинга-индуцированный ГК и остеопороз.

Циркуляция провоспалительных цитокинов снижает активность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1типа и повышает активность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа, оказывает противоположный ГК эффект на паратгормон и тестостерон и представляет основной механизм патогенеза. Другой механизм повышенной резорбции кости - стимуляция пролиферации остеокластов через подавление синтеза остеопротогерина (ОПГ), продукция активатора рецептора ядерного фактора каппа-B и снижение продукции эстрогена и андрогенов [26,28].

Нарушения системы коагуляции/фибринолиза

Тромбоэмболия – серьезное осложнение у больных с СК и ассоциируется с повышенной заболеваемостью и смертностью [4,30]. Клинические исследования больных с СК показали активацию системы коагуляции (более высокие плазменные уровни фактора фон Willebrand, факторов VIII, IX и XII), сниженную фибринолитическую активность (более низкие уровни PAI-1, tPA, или время лизиса сгустка эуглобина) и повышенные уровни факторов VIII, IX, XII и XI плазминогена и а2-антиплазмина [31]. Эти эффекты связаны с ГК - полностью исчезают после хирургического лечения (при ЭнСК). СГК нарушают фибринолитическую систему и коагуляцию: повышенные синтез/секреция PAI-1, уровни комплекса тромбин-антитромбин и плазменных факторов VII, VIII, XI и фибриногена [32].

Скелетно-мышечные расстройства

Миопатия характерна для СК и проявляется НР - неспособностью подняться с корточек из-за проксимальных мышц ног и плечевого пояса [4]. ГК влияют на мышечные волокна быстрого сокращения (2В тип - фазические), вызывая атрофию (но не некроз) - следствие сниженного мышечного протеинового синтеза. Это опосредуется через повышенную окислительную фосфориляцию, ингибицию синтеза протеинов и нарушение возбудимости мышечной мембраны. Острая форма миопатии с проксимальной и дистальной мышечной слабостью коррелирует с повышенными уровнями сывороточной КФК и является индикатором фокального или диффузного мышечного некроза, опосредуется гипокалиемией и является конечным результатом прямого влияния ГК на скелетную мышцу. Она может сохраняться от 6 недель до нескольких месяцев даже после прекращения терапии ГК. Хроническая форма проявляется уже сначала: первично вовлекаются проксимальные мышцы (уровни КФК нормальные или слегка повышенные) без доказательств фокального или диффузного мышечного некроза. Прямой корреляции миопатии с дозой ГК нет - миопатия может развиться у больных, которые получали всего 10 мг/сут преднизона [34].

Метаболический синдром

Сниженная толерантность к глюкозе, сахарный диабет, дислипидемия и жировая дистрофия печени являются характерными НР у больных леченых ГК [35]. Экспериментальные и клинические данные подтверждают теорию влияния ГК на различные стороны белкового, липидного и углеводного обмена, включая скелетную мускулатуру, печень и жировую ткань. ГК индуцируют ИР, непосредственно воздействуя на инсулиновый сигнальный каскад. В биоптатах скелетной мышцы здоровых добровольцев после приема Дм 4 мг/сут и больных после трансплантации почки, леченых высокими дозами ГК, обнаружен сниженный уровень синтеза, концентрации и активности гликогенсинтазы [36,37]. ГК индуцируют катаболизм белка, способствуя атрофии, снижению мышечной массы и повышению катаболизма аминокислот [38], которые негативно влияют на сигнальный инсулин [39], накопление глюкозы и синтез гликогена в мышце [40].

ГК индуцируют липолиз всего тела [40] и ИР печени, приводя к повышению свободных жирных кислот и триглицеридов в плазме [41] и печени с НР инсулиновой чувствительности в мышцах и нарушениями углеводного обмена, повреждая инсулиновый сигнал непосредственно и опосредованно [42]. После кратковременной экспозиции ГК у здоровых лиц выявлено повышение эндогенной глюкозы [43,44]. ГК повышают содержание жира и меняют его распределение регуляцией липазы ГК-чувствительной и активности липопротеиновой липазы [45], модулируют биологию жировой ткани, изменяя секрецию адипокиназ через ИР либо непосредственно [46].

Также ГК могут тормозить β-клетки поджелудочной железы, чья функция зависит от периода экспозиции, дозы, восприимчивости и популяционной уязвимости. ИР индуцированная ГК, поврежденный метаболизм глюкозы, ожирение и висцеральное ожирение - компоненты метаболического синдрома, ассоциируемого с повышенной заболеваемостью и смертностью от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ).

Сердечнососудистые заболевания

Пациенты с доказанным ЭкСК имеют повышенную ССЗ и смертность [4,47-49]. О повышенной смертности от ССЗ сообщалось у пациентов с воспалительным артритом, гигантоклеточным артериитом, бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких [50,51]. Популяционное исследование показало, что пациенты, принимавшие системно ГК более 7.5 мг/сут преднизолона, имели более высокие показатели ССЗ в течение 1–5 лет наблюдения (инфаркт миокарда, остановка сердца, и цереброваскулярная болезнь) [49]. Ассоциация не была очевидной у пациентов, принимавших низкие дозы ГК или принимавших ГК «не системно» (т.е. локально и ректально). ГК имеют прямую причинно-следственную зависимость с ССЗ: от дозы, продолжительности приема, кумулятивной дозы и путей введения. Сегодня еще нет ответа на вопросы:

1)     опосредуется ли реализация ССЗ через предрасположение и индукцию нескольких факторов риска;

2)     Что преобладает, прямое негативное воздействие ГК на сердечнососудистую систему или позитивный противовоспалительный и антипролиферативный эффекты [52,53]?

Экзогенный синдром Кушинга и фетальное программирование

Нередко женщины, страдающие СКВ и РА, длительно принимающие ГК беременеют и рожают детей, выполняя свой материнский долг. Какое влияние могут оказывать ГК на заболевания в будущем, а не только на развитие плода? Большой интерес в последние 5 лет вызывает значение ГК в планировании беременности [4,53]. Ключевую роль играют ГК рецепторы, ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники и экспрессия гена 11β-гидроксистероидной дегидрогеназы 2 типа. Назначение ГК беременным для обеспечения развития органов плода для предотвращения угрозы жизни матери и плода, чтобы уменьшить эффекты врожденной гиперплазии надпочечников и предупредить преждевременные роды, имеет текущее преимущество и потенциально долгосрочные НР [54,55]. Ряд доказательств в эксперименте и клинике поддерживают теорию дозозависимого вовлечения ГК в прогнозирование развития плода при болезнях, возникающих в последующем у взрослых [56]. АГ взрослого проявляется через влияние ГК на созревание тканей плода, контролирующих кровяное давление: число клубочков, размер почек, экспрессия рецепторов катехоламина и вторая сигнальная система в почечной и сосудистой ткани, связанные с факторами роста и углеводным и жировым гомеостазом. Кроме того, ГК потенцируют вазоконстрикторные эффекты на сосудистую сеть и регулируют синтез катехоламинов, NO и ангиотензиногена [57,58]. АГ сопряжена с тканеспецифическим повышением экспрессии ГК рецепторов и сниженной регуляцией активности 11β-гидроксистероидной дегидрогеназы 2 типа в плаценте, почках и надпочечниках, повышая чувствительность и избыточную для органов экспозицию ГК. ГК также вовлекаются в эмбриональное программирование сахарного диабета 2 типа, ССЗ, других проявлений метаболического синдрома, некоторых функций ЦНС и психиатрических синдромов. Однако полностью основные механизмы патогенеза все еще не объяснены и нуждаются в дальнейшем изучении.

Экзогенный (в сравнении с эндогенным) Синдром кушинга и Артериальная гипертензия

Клинические проявления ЭкСК и ЭнСК не имеют существенных различий, но имеют ряд особенностей при использовании больших доз ГК [4]. Основные клинические признаки, их сходство и различия представлены в табл. 1. По-видимому, при ЭкСК и ЭнСК в развитие АГ вовлекаются разные механизмы патогенеза или те же самые, но с различным вкладом.

Таблица 1. Клинические признаки при экзогенном и эндогенном синдроме Кушинга

Клинические признаки

Выраженность или зависимость признака

Экзогенный СК

Эндогенный СК

1.

Гирсутизм

±

++

2.

Степень выраженности АГ

+

+++

3.

Асептический некроз

++

±

4.

Спинальный эпидуральный липоматоз

++

±

5.

Фармакокинетика ГК

Связывание с альбумином

Связывание с кортизолзависимым глобулином

6.

Афинность к ГК рецепторам

+++

+

7.

Развитие АГ при сверхфизиологических дозах синтетических ГК или кортизола

DX: у человека -1-2 дня;

У крыс и собак -1-2 дня

Кортизол 80 и 200мг: у человека – 24 часа

8.

Минералокортикоидная зависимость

Не зависит

Не зависит

9.

Потребление или удержание Na

Не зависит

Не зависит

10.

Избыток Na

Не усугубляет АГ

Может усугублять АГ

11.

Повышение супероксидной продукции

+

+

12.

Связь АГ с низкой биоактивностью NO

+

+

13.

Ответ АГ на лечение аргинином

-

+

14.

Ответ АГ на лечение аспирином (антиоксидант)

-

+

9.

Лечение антагонистом рецептора AVP-V1

+

-

10.

Предупреждение АГ дегидроандростероном

+

-

Лечение

У ревматологических больных продолжительное время использующих ГК могут развиться АГ и другая патология, связанная с ЭкСК. Идеальное лечение - отказ от ГК еще до того как появятся НР, но чаще всего это невозможно, так как отказ ассоциируется с обострением заболевания. По возможности ГК должны быть постепенно отменены. Прием ГК в низких дозах снижает метаболические эффекты и помогает профилактике НР. Каждого пациента необходимо лечить с осторожностью, по индивидуально разработанному плану. План должен включать назначение ГК с повышенной противовоспалительной и уменьшенной МК активностью (преднизолон), доставку ГК к месту воспаления (внутрисуставно, внутримышечно, ректально, наружно, глазные капли), оптимизацию режимов дозирования (достаточная, но минимальная доза), оптимизацию времени приема ГК [59].

Для оптимизации лечения ГК и уменьшения НР разрабатываются новые формы ГК, например, комбинированный препарат преднизон/дипиридамол, инновационные формы в виде лиганд ГК рецепторов, экспериментальный cелективный агонист ГК рецепторов (SEGRA) с выраженными свойства ГК (противовоспалительными и иммуносупрессивными) и сниженными НР (атрофия кожи) [59]. Появилось сообщение о новой хронотерапевтической форме преднизона, высвобождаемого после приема внутрь через 4 часа в связи с поздней пенетрацией. Эта форма снижает НЯ, одобрена в 16 странах Европы, Австралии, Израиле и США [59].

В большинстве случаев пациенты нуждаются в лечении НР, связанных с ГК. Для лечения АГ рекомендуется эплеренон (относительно селективный препарат, связывающий рекомбинантные МК, прогестероновые и андрогенные рецепторы), антагонисты рецепторов ангиотензина, ингибиторы АПФ. Приветствуется изменение образа жизни (снижение массы тела) [60].

К лечению необходимо добавить лекарства, улучшающие ИР, такие как бигуаниды и активаторы ядерных пролифераторов пероксисомных рецепторов. Лечение апноэ сна длительным положительным давлением воздухоносных путей оказывается эффективным в контроле над одышкой, АГ, ИР и повышенным риском ССЗ [60]. Бисфосфонаты (средства первой линии), или терипаратид (препарат второй линии) в сочетании с кальцием и витамином D и должны назначаться большинству пациентов.

Пациентам с длительным лечением ГК и развитием мышечной слабости в период терапии ГК рекомендуется биопсия мышцы. Для лечения ГК миопатии был предложен фенитоин (миорелаксант, антиаритмический и противосудорожный препарат), но это нуждается в дальнейшем изучении. В настоящее время имеется общее соглашение о том, что пациенты с СК должны лечиться как больные с тромботическими нарушениями. В будущем необходимы исследования по оценке типа, интенсивности, и длительности профилактики тромбозов у пациентов как ЭкСК так и ЭнСК [60].

Заключение

ЭкСК, вызванный приемом ГК, является серьезной проблемой как для врача, так и для здоровья больного. Оценка состояния больного затруднена несовершенством трактовки симптомов СК и их количественной характеристики. План лечения, формы, пути введения, доза, и экспозиция должны быть разработаны для каждого больного индивидуально еще до начала приема ГК, а их эффективность и переносимость должны оцениваться при каждом посещении. НР, индуцированные ГК, в выраженных случаях необходимо должным образом пролечивать. Стратегия ведения больного должна охватывать не только предупреждение НР, но и изменение образа жизни. Усилия ученых должны быть направлены на разработку синтетических ГК имеющих выраженные эффекты по подавлению воспаления и при этом меньшие метаболические. До настоящего времени эти усилия в практическом здравоохранении еще не были реализованы.

Литература

1.      Newell-Price J, Bertagna X, Grossman A, Nieman L. Cushing's syndrome. The Lancet. 2006;367:1605-17.

2.      Международная классификация болезней МКБ-10. Электронная версия. Класс: Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ. http://www.mkb10.ru/

3.      Pivonello R, de Martino MC, de Leo M, Lombardi G, Colao A. Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(1):135–149. ix.

4.      Chrousos GP. Glucocorticoid therapy. In: Felig P, Frohman L, editors. Endocrinology and Metabolism. 4th ed. New York: McGraw-Hill Incorporated; 2001. pp. 609–632.

5.      Andersen F. A., Bergfeld W.F., Belsito D.V., Hill R.A., Klaassen C. D., Liebler D.C., MarksJ.G., Shank R.C., Slaga Th.J., Snyder P.W.. Final Amended Safety Assessment ofHydroquinone as Used in Cosmetics. International Journal of Toxicology

6.      2010;29 (Supplement 4) : 274-287.

7.      Azizi F.;  Jahed A.; Hedayati M.;  Lankarani M.; Bejestani H.Sh.; Esfahanian F.; Beyraghi N.; Noroozi A.; Kobarfard F.. Outbreak of exogenous Cushing's syndrome due to unlicensed medications. Clinical Endocrinology 2008; 69(6):921-5.

8.      Ermis B, Ors R, Tastekin A, Ozkan B. Cushing’s syndrome secondary to topical corticosteroids abuse. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58(6):795–796.

9.      Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 1999;159(9):941–955.

10.  Perry RJ, Findlay CA, Donaldson MD. Cushing’s syndrome, growth impairment, and occult adrenal suppression associated with intranasal steroids. Arch Dis Child. 2002;87(1):45–48.

11.  Kumar S, Singh RJ, Reed AM, Lteif AN. Cushing’s syndrome after intra-articular and intradermal administration of triamcinolone acetonide in three pediatric patients. Pediatrics. 2004;113(6):1820–1824.

12.  Lansang MC, Farmer T, Kennedy L. Diagnosing the unrecognized systemic absorption of intra-articular and epidural steroid injections. Endocr Pract. 2009;15(3):225–228.

13.  Saruta T, Suzuki H, Handa M, Igarashi Y, Kondo K, Senba S. Multiple factors contribute to the pathogenesis of hypertension in Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1986;62(2):275–279.

14.  Magiakou MA, Smyrnaki P, Chrousos GP. Hypertension in Cushing’s syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006;20(3):467–482.

15.  Kirilov G, Tomova A, Dakovska L, Kumanov P, Shinkov A, Alexandrov AS. Elevated plasma endothelin as an additional cardiovascular risk factor in patients with Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol. 2003;149(6):549–553.

16.  Sakaue M, Hoffman BB. Glucocorticoids induce transcription and expression of the alpha 1B adrenergic receptor gene in DTT1 MF-2 smooth muscle cells. J Clin Invest. 1991;88(2):385–389.

17.  Haigh RM, Jones CT. Effect of glucocorticoids on alpha 1-adrenergic receptor binding in rat vascular smooth muscle. J Mol Endocrinol. 1990;5(1):41–48.

18.  Nakamoto H, Suzuki H, Kageyama Y, Ohishi A, Murakami M, Naitoh M, Saruta T. Characterization of alterations of hemodynamics and neuroendocrine hormones in dexamethasone induced hypertension in dogs. Clin Exp Hypertens A. 1991;13(4):587–606.

19.  Pirpiris M, Sudhir K, Yeung S, Jennings G, Whitworth JA. Pressor responsiveness in corticosteroid-induced hypertension in humans. Hypertension. 1992;19(6 Pt 1):567–574.

20.  Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev. 2007;87(1):315–424.]

21.  Iuchi T, Akaike M, Mitsui T, Ohshima Y, Shintani Y, Azuma H, Matsumoto T. Glucocorticoid excess induces superoxide production in vascular endothelial cells and elicits vascular endothelial dysfunction. Circ Res. 2003;92(1):81–87.

22.  Zhang Y, Hu L, Mori TA, Barden A, Croft KD, Whitworth JA. Arachidonic acid metabolism in glucocorticoid-induced hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008;35(5–6):557–562.

23.  Falardeau P, Martineau A. Prostaglandin I2 and glucocorticoid-induced rise in arterial pressure in the rat. J Hypertens. 1989;7(8):625–632.

24.  Nasjletti A, Erman A, Cagen LM, Baer PG. Plasma concentrations, renal excretion, and tissue release of prostaglandins in the rat with dexamethasone-induced hypertension. Endocrinology. 1984;114(3):1033–1040.

25.  Gardiner SM, Kemp PA, March JE, Bennett T. Effects of dexamethasone and SB 209670 on the regional haemodynamic responses to lipopolysaccharide in conscious rats. Br J Pharmacol. 1996;118(1):141–149.

26.  Wang LL, Ou CC, Chan JY. Receptor-independent activation of GABA ergic neurotransmission and receptor-dependent nontranscriptional activation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase Akt pathway in short-term cardiovascular actions of dexamethasone at the nucleus tractus solitarii of the rat. Mol Pharmacol. 2005;67(2):489–498.

27.  Shaker JL, Lukert BP. Osteoporosis associated with excess glucocorticoids. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;34(2):341–356. VIII–IX.

28.  Adinoff AD, Hollister JR. Steroid-induced fractures and bone loss in patients with asthma. N Engl J Med. 1983;309(5):265–268.

29.  Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Zhang B, Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res. 2000;15(6):993–1000.

30.  Cooper MS, Rabbitt EH, Goddard PE, Bartlett WA, Hewison M, Stewart PM. Osteoblastic 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity increases with age and glucocorticoid exposure. J Bone Miner Res. 2002;17(6):979–986.

31.  La Brocca A, Terzolo M, Pia A, Paccotti P, de Giuli P, Angeli A. Recurrent thromboembolism as a hallmark of Cushing’s syndrome. J Endocrinol Invest. 1997;20(4):211–214.

32.  Erem C, Nuhoglu I, Yilmaz M, Kocak M, Demirel A, Ucuncu O, Onder Ersoz H.. Blood coagulation and fibrinolysis in patients with Cushing’s syndrome: increased plasminogen activator inhibitor-1, decreased tissue factor pathway inhibitor, and unchanged thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor levels. J Endocrinol Invest. 2009;32(2):169–174.

33.  Brotman DJ, Girod JP, Posch A, Jani JT, Patel JV, Gupta M, Lip GY, Reddy S, Kickler TS.. Effects of short-term glucocorticoids on hemostatic factors in healthy volunteers. Thromb Res. 2006;118(2):247–252.

34.  Hasselgren PO. Glucocorticooids and muscle catabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 1999;2(3):201–205.

35.  Van Marle W, Woods KL. Acute hydrocortisone myopathy. Br Med J. 1980;281(6235):271–272.

36.  Larsson H, Ahren B. Insulin resistant subjects lack islet adaptation to short-term dexamethasone-induced reduction in insulin sensitivity. Diabetologia. 1999;42(8):936–943.

37.  Henriksen JE, Alford F, Vaag A, Handberg A, Beck-Nielsen H. Intracellular skeletal muscle glucose metabolism is differentially altered by dexamethasone treatment of normoglycemic relatives of type 2 diabetic patients. Metabolism. 1999;48(9):1128–1135.

38.  Ekstrand A, Schalin-Jäntti C, Löfman M, Parkkonen M, Widén E, Franssila-Kallunki A, Saloranta C, Koivisto V, Groop L.. The effect of (steroid) immunosuppression on skeletal muscle glycogen metabolism in patients after kidney transplantation. Transplantation. 1996;61(6):889–893.

39.  Schakman O, Gilson H, Thissen JP. Mechanisms of glucocorticoid-induced myopathy. J Endocrinol. 2008;197(1):1–10.

40.  Krebs M, Krssak M, Bernroider E, Anderwald C, Brehm A, Meyerspeer M, Nowotny P, Roth E, Waldhäusl W, Roden M. Mechanism of amino acid-induced skeletal muscle insulin resistance in humans. Diabetes. 2002;51(3):599–605.

41.  Dinneen S, Alzaid A, Miles J, Rizza R. Effects of the normal nocturnal rise in cortisol on carbohydrate and fat metabolism in IDDM. Am J Physiol. 1995;268(4 Pt 1):E595–E603.

42.  Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev. 2000;21(6):697–738.

43.  Parekh S, Anania FA. Abnormal lipid and glucose metabolism in obesity: implications for nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2007;132(6):2191–2207.

44.  Nielsen MF, Caumo A, Chandramouli V, Schumann WC, Cobelli C, Landau BR, Vilstrup H, Rizza RA, Schmitz O. Impaired basal glucose effectiveness but unaltered fasting glucose release and gluconeogenesis during short-term hypercortisolemia in healthy subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;286(1):E102–E110.

45.  Rooney DP, Neely RD, Cullen C, Ennis CN, Sheridan B, Atkinson AB, Trimble ER, Bell PM.The effect of cortisol on glucose/glucose-6-phosphate cycle activity and insulin action. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77(5):1180–1183.

46.  Morton NM, Seckl JR. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and obesity. Front Horm Res. 2008;36:146-164.

47.  Fasshauer M, Paschke R. Regulation of adipocytokines and insulin resistance. Diabetologia. 2003;46(12):1594–1603.

48.  Mancini T, Kola B, Mantero F, Boscaro M, Arnaldi G. High cardiovascular risk in patients with Cushing’s syndrome according to 1999 WHO/ISH guidelines. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61(6):768–777.

49.  Wei L, MacDonald TM, Walker BR. Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2004;141(10):764–770.

50.  Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, Cooper C, Egberts AC, Leufkens HG, Walker BR.Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study. Heart. 2004;90(8):859–865.

51.  DeMaria AN. Relative risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Am J Cardiol. 2002;89(6A):33D–38D.

52.  Uddhammar A, Eriksson AL, Nystrom L, Stenling R, Rantapaa-Dahlqvist S. Increased mortality due to cardiovascular disease in patients with giant cell arteritis in northern Sweden. J Rheumatol. 2002;29(4):737–42.

53.  Nashel DJ. Is atherosclerosis a complication of long-term corticosteroid treatment? Am J Med. 1986;80(5):925–929.

54.  Maxwell SR, Moots RJ, Kendall MJ. Corticosteroids: do they damage the cardiovascular system? Postgrad Med J. 1994;70(830):863–870.

55.  Bertram CE, Hanson MA. Prenatal programming of postnatal endocrine responses by glucocorticoids. Reproduction. 2002;124(4):459–467.

56.  Kay HH, Bird IM, Coe CL, Dudley DJ. Antenatal steroid treatment and adverse fetal effects: what is the evidence? J Soc Gynecol Investig. 2000;7(5):269–278.

57.  Newnham JP. Is prenatal glucocorticoid administration another origin of adult disease? Clin Exp Pharmacol Physiol. 2001;28(11):957–961.

58.  Langley-Evans SC, Sherman RC, Welham SJ, Nwagwu MO, Gardner DS, Jackson AA. Intrauterine programming of hypertension: the role of the renin-angiotensin system. Biochem Soc Trans. 1999;27(2):88–93.

59.  Benediktsson R, Lindsay R, Noble J, Seckl JR, Edwards CR. Glucocorticoid exposure in utero: new model for adult hypertension. Lancet. 1993;341(8841):339–341.

60.  Buttgereit F. A Fresh Look at Glucocorticoids. How to Use an Old Ally More Effectively. Bulletin of theNYU Hospital for Joint Diseases.2012;70(Suppl 1):S26-9

61.  Peppa M., Krania M., and Raptis S.A. Hypertension and other morbidities with Cushing’s syndrome associated with corticosteroids: a review. Integr Blood Press Control.2011;4: 7–16.

For citation:


Parfenov V.A. THE ACUTE PERIOD OF ISCHEMIC STROKE: DIAGNOSIS AND TREATMENT. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2009;1(1):5-12. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/2074-2711-2009-15

Views: 288


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2074-2711 (Print)
ISSN 2310-1342 (Online)