Сравнительный хемореактомный анализ молекул холина альфосцерата и этилметилгидроксипиридина сукцината

   Сочетанное применение нейропротекторов и ноотропных препаратов с различными механизмами действия является перспективным направлением фармакотерапии снижения концентрации внимания и памяти, хронической ишемии мозга, ишемического инсульта, старческой деменции и др. Проведено сравнительное хемореактомное исследование холина альфосцерата (ХА) и этилметилгидрокспиридина сукцината (ЭМГПС) для выявления молекулярных механизмов синергизма этих молекул на уровне протеома и реактома человека. Оценка выполнялась посредством анализа химических структур ХА и ЭМГПС с использованием современных методов анализа сложных данных (теорий анализа размеченных графов, метрического анализа данных, комбинаторной теории разрешимости, топологической теории анализа плохо формализованных задач), развиваемых в рамках алгебраического подхода к распознаванию. Получены оценки общего воздействия ХА и ЭМГПС на каскады реактома человека и оценки воздействия на конкретные рецепторы протеома человека, обусловливающие общие реактомные эффекты молекул. Для установления общих профилей воздействия ХА и ЭМГПС на реактом человека было проведено исследование эффектов каждой из этих молекул на 255 компонентов реактома, включающих различные сигнальные и метаболические каскады. Степень воздействия на реактом человека была более выражена для ХА (0,62 ± 0,17 у. е.), чем для ЭМГПС (0,54 ± 0,17 у. е.). Хемореактомный анализ изученных молекул с конкретными белками-рецепторами протеома человека включил 1052 таргетных белка (рецепторы различных лигандов: нейротрансмиттеров, гормонов, сигнальных метаболитов и др.). Проведенный анализ показал, что значимые значения констант активации (ЕС50) и ингибирования (IC50) были найдены для 67 белков-рецепторов, из которых активировалось 20 рецепторов и ингибировалось 47 рецепторов. Рецепторы, которые в сопоставимой степени активируются ХА и ЭМГПС, включали каннабиноидный, опиоидный, фарнезоидный и другие рецепторы, что способствует снижению воспаления, боли, улучшает секрецию инсулина и противодействует инсулинорезистентности. Рецепторы, активируемые преимущественно ЭМГПС, оказывают вазорегуляторное, антидепрессивное, анксиолитическое, антидиабетическое и антигипоксантное действие. Ингибирование рецепторов протеома молекулами ХА и ЭМГПС (n = 47) соответствует противовоспалительному, нейропротекторному, противоболевому, инсулин-регулирующему, вазодинамическому, антитромботическому, противоопухолевому эффектам комбинации «ХА + ЭМГПС». Выявленные механизмы реактомного и протеомного действия ХА и ЭМГПС указывают на синергизм комбинации «ХА + ЭМГПС» в нейропротекторном и кардиопротекторном действии. Полученные результаты могут быть отнесены к любым препаратам, действующими началами которых являются ХА и ЭМГПС, при условии одинаковости состава по действующим и вспомогательным веществам.

1. Об утверждении перечней жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год. Распоряжение от 26. 12. 2015 № 2724-р. Доступно по ссылке: http://government.ru/docs/21361/

2. Torshin IYu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. NY, USA: NovaBiomedicalBooks; 2007. ISBN 1-60021-752-4

3. Рудаков КВ, Торшин ИЮ. Анализ информативности мотивов на основе критерия разрешимости в задаче распознавания вторичной структуры белка. Информатика и ее применения. 2011;5(4):40-50.

4. Журавлёв ЮИ, Рудаков КВ, Торшин ИЮ. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей. Труды МФТИ. 2011;3(4):67-76.

5. Рудаков КВ, Торшин ИЮ. Об отборе информативных значений признаков на базе критериев разрешимости в задаче распознавания вторичной структуры белка. Доклады Академии наук. 2011;441(1):1-5.

6. Torshin IYu. On solvability, regularity, and locality of the problem of genome annotation. Pattern Recognit Image Anal. 2010;20(3):386-95. doi: 10.1134/S1054661810030156

7. Журавлев ЮИ. Теоретико-множественные методы в алгебре логики. Проблемы кибернетики. 1962;8(1):25-45.

8. Журавлев ЮИ. Об алгебраическом подходе к решению задач распознавания или классификации. Проблемы кибернетики. 1978;33:5-68.

9. Bolton E, Wang Y, Thiessen PA, Bryant SH. PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities. Chapter 12 IN Annual Reports in Computational Chemistry, Volume 4, American Chemical Society. Washington, DC; 2008 Apr. Available at: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov

10. Тогузов РТ, Волков АЮ. Микроэлементный анализ волос. Методические рекомендации. Москва: РГМУ; 2009. 23 с.

11. Торшин ИЮ, Громова ОА, Рогозин МА. Микроэлементный состав препаратов этилметилгидроксипиридин сукцината как индикатор качества фармацевтической стандартизации средств для вспомогательной терапии эпилепсии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2025;17(4):392-401. doi: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2025.243

12. Giblin GM, O'Shaughnessy CT, Naylor A, et al. Discovery of 2-[(2,4-dichlorophenyl)amino]-N-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)- 5-pyrimidinecarboxamide, a selective CB2 receptor agonist for the treatment of inflammatory pain. J Med Chem. 2007;50(11):2597-600. doi: 10.1021/jm061195

13. Lunn G, Roberts LR, Content S, et al. SAR and biological evaluation of 3-azabicy-clo[3.1.0]hexane derivatives as μ opioid ligands. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Mar 15;22(6):2200-3. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.01.099

14. Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, et al. Substituted isoxazole analogs of farnesoid X receptor (FXR) agonist GW4064. Bioorg Med Chem Lett. 2009;19(11):2969-73. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.04.047

15. Budzik BW, Evans KA, Wisnoski DD, et al. Synthesis and structure-activity relationships of a series of 3-aryl-4-isoxazolecarboxamides as a new class of TGR5 agonists. Bioorg Med Chem Lett. 2010;20(4):1363-7. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.01.003

16. Adams DR, Bentley JM, Benwell KR, et al. Pyrrolo(iso)quinoline derivatives as 5-HT(2C) receptor agonists. Bioorg Med Chem Lett. 2006;16(3):677-80. doi: 10.1016/j.bmcl.2005.10.029

17. Johnson DJ, Forbes IT, Watson SP, et al. The discovery of a series of N-substituted 3-(4-piperidinyl)-1,3-benzoxazolinones and oxindoles as highly brain penetrant, selective muscarinic M1 agonists. Bioorg Med Chem Lett. 2010;20(18):5434-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.07.097

18. Lin H, Ma C, Cai K, et al. Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis. Science. 2025 May;388(6746):eado4188. doi: 10.1126/science.ado4188

19. Gharbaoui T, Skinner PJ, Shin YJ, et al. Agonist lead identification for the high affinity niacin receptor GPR109a. Bioorg Med Chem Lett. 2007;17(17):4914-9. doi: 10.1016/j.bmcl.2007.06.028

20. Skinner PJ, Cherrier MC, Webb PJ, et al. 3-Nitro-4-amino benzoic acids and 6-amino nicotinic acids are highly selective agonists of GPR109b. Bioorg Med Chem Lett. 2007;17(23):6619-22. doi: 10.1016/j.bmcl.2007.09.058

21. Sparks SM, Aquino C, Banker P, et al. Exploration of phenylpropanoic acids as agonists of the free fatty acid receptor 4 (FFA4): Identification of an orally efficacious FFA4 agonist. Bioorg Med Chem Lett. 2017;27(5):1278-83. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.01.034

22. Громова ОА, Торшин ИЮ. Микронутриенты в неврологии. Руководство. Под ред. акад. РАН Е.И. Гусева. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2026, 986 с. ISBN: 978-5-9704-9109-6

23. Chung FZ, Wang CD, Potter PC, et al. Site-directed mutagenesis and continuous expression of human beta-adrenergic receptors. Identification of a conserved aspartate residue involved in agonist binding and receptor activation. J Biol Chem. 1988 Mar 25;263(9):4052-5.

24. Petersen JG, Bergmann R, Meller HA, et al. Synthesis and biological evaluation of 4-(aminomethyl)-1-hydroxypyrazole analogues of muscimol as γ-aminobutyric acid(a) receptor agonists. J Med Chem. 2013;56(3):993-1006. doi: 10.1021/jm301473k

25. Lindemann L, Ebeling M, Kratochwil NA, et al. Trace amine-associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics. 2005 Mar;85(3):372-85. doi: 10.1016/j.ygeno.2004.11.010

26. Thorens B, Porret A, Buhler L, et al. Cloning and functional expression of the human islet GLP-1 receptor. Demonstration that exendin-4 is an agonist and exendin-(9-39) an antagonist of the receptor. Diabetes. 1993 Nov;42(11):1678-82. doi: 10.2337/diab.42.11.1678

27. Marsilje TH, Alper PB, Lu W, et al. Optimization of small molecule agonists of the thrombopoietin (Tpo) receptor derived from a benzo[a]carbazole hit scaffold. Bioorg Med Chem Lett. 2008;18(19):5259-62. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.08.077

28. Denonne F, Binet S, Burton M, et al. Discovery of new C3aR ligands. Part 1: arginine derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2007;17(12):3258-61. doi: 10.1016/j.bmcl.2007.04.022

29. Yokoyama K, Ishikawa N, Igarashi S, et al. Discovery of potent CCR4 antagonists: Synthesis and structure-activity relationship study of 2,4-diaminoquinazolines. Bioorg Med Chem. 2008;16(14):7021-32. doi: 10.1016/j.bmc.2008.05.036

30. Zhang J, Romero J, Chan A, et al. Biarylsulfonamide CCR9 inhibitors for inflammatory bowel disease. Bioorg Med Chem Lett. 2015;25(17):3661-4. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.06.046

31. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) : an overview. J Interferon Cytokine Res. 2009 Jun;29(6):313-26. doi: 10.1089/jir.2008.0027

32. Baran CP, Tridandapani S, Helgason CD, et al. The inositol 5'-phosphatase SHIP-1 and the Src kinase Lyn negatively regulate macrophage colony-stimulating factor-induced Akt activity. J Biol Chem. 2003 Oct 3;278(40):38628-36. doi: 10.1074/jbc.M305021200

33. Itadani S, Takahashi S, Ima M, et al. Discovery of Highly Potent Dual CysLT1 and CysLT2 Antagonist. ACS Med Chem Lett. 2014;5(11):1230-4. doi: 10.1021/ml500298y

34. Jetten AM. Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism. Nucl Recept Signal. 2009;7:e003. doi: 10.1621/nrs.07003

35. Tilley JW, Sidduri A, Lou J, et al. Identification of N-acyl 4-(3-pyridonyl)pheny-lalanine derivatives and their orally active prodrug esters as dual acting α4β1 and α4β7 receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2013, 23(4):1036-40. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.12.019

36. Parrill AL, Wang D, Bautista DL, et al. Identification of Edg1 receptor residues that recognize sphingosine 1-phosphate. J Biol Chem. 2000 Dec 15;275(50):39379-84. doi: 10.1074/jbc.M007680200

37. Yan L, Budhu R, Huo P, et al. 2-Aryl(pyrrolidin-4-yl)acetic acids are potent agonists of sphingosine-1-phosphate (S1P) receptors. Bioorg Med Chem Lett. 2006;16(13):3564-3568. doi: 10.1016/j.bmcl.2006.03.090

38. Wu H, Wang C, Gregory KJ, et al. Structure of a class C GPCR metabotropic glutamate receptor 1 bound to an allosteric modulator. Science. 2014 Apr 4;344(6179):58-64. doi: 10.1126/science.1249489

39. Jaeschke G, Porter R, Buttelmann B, et al. Synthesis and biological evaluation of fenobam analogs as mGlu5 receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2007;17(5):1307-11. doi: 10.1016/j.bmcl.2006.12.033

40. Balasubramaniam A, Tao Z, Zhai W, et al. Structure-activity studies including a Psi(CH(2)-NH) scan of peptide YY (PYY) active site, PYY(22-36), for interaction with rat intestinal PYY receptors: development of analogues with potent in vivo activity in the intestine. J Med Chem. 2000;43(18):3420-7. doi: 10.1021/jm000052z

41. Gibson C, Schnatbaum K, Pfeifer JR, et al. Novel small molecule bradykinin B2 receptor antagonists. J Med Chem. 2009;52(14):4370-9. doi: 10.1021/jm9002445

42. Kordik CP, Luo C, Zanoni BC, et al. Aminopyrazoles with high affinity for the human neuropeptide Y5 receptor. Bioorg Med Chem Lett. 2001;11(17):2283-6. doi: 10.1016/s0960-894x(01)00448-6

43. Cantin LD, Bayrakdarian M, Buon C, et al. Discovery of P2X3 selective antagonists for the treatment of chronic pain. Bioorg Med Chem Lett. 2012;22(7):2565-71. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.01.124

44. Kotarsky K, Boketoft A, Bristulf J, et al. Lysophosphatidic acid binds to and activates GPR92, a G protein-coupled receptor highly expressed in gastrointestinal lymphocytes. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Aug;318(2):619-28. doi: 10.1124/jpet.105.098848

45. Tao J, Hildebrand ME, Liao P, et al. Activation of corticotropin-releasing factor receptor 1 selectively inhibits CaV3.2 T-type calcium channels. Mol Pharmacol. 2008 Jun;73(6):1596-609. doi: 10.1124/mol.107.043612

46. Cescato R, Erchegyi J, Waser B, et al. Design and in vitro characterization of highly sst2-selective somatostatin antagonists suitable for radiotargeting. J Med Chem. 2008;51(13):4030-7. doi: 10.1021/jm701618q

47. Bhuniya D, Umrani D, Dave B, et al. Discovery of a potent and selective small molecule hGPR91 antagonist. Bioorg Med Chem Lett. 2011;21(12):3596-602. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.04.091

48. Arienzo R, Cramp S, Dyke HJ, et al. Quinazoline and benzimidazole MCH-1R antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2007;17(5):1403-7. doi: 10.1016/j.bmcl.2006.11.092

49. Zhang J, Wang JL, Zhou ZM, et al. Design, synthesis and biological activity of 6-substituted carbamoyl benzimidazoles as new nonpeptidic angiotensin II ATБ receptor antagonists. Bioorg Med Chem. 2012;20(14):4208-16. doi: 10.1016/j.bmc.2012.05.056

50. Kim SJ, Young LJ, Gonen D, et al. Transmission disequilibrium testing of arginine vasopressin receptor 1A (AVPR1A) polymorphisms in autism. Mol Psychiatry. 2002;7(5):503-7. doi: 10.1038/sj.mp.4001125

51. Boselt I, Rompler H, Hermsdorf T, et al. Involvement of the V2 vasopressin receptor in adaptation to limited water supply. PLoS One. 2009;4(5):e5573. doi: 10.1371/journal.pone.0005573

52. Larkin D, Murphy D, Reilly DF, et al. ICln, a novel integrin alphaIIbbeta3-associated protein, functionally regulates platelet activation. J Biol Chem. 2004 Jun 25;279(26):27286-93. doi: 10.1074/jbc.M402159200

53. Halland N, Blum H, Buning C, et al. Small Macrocycles As Highly Active Integrin α2β1 Antagonists. ACS Med Chem Lett. 2014;5(2):193-8. doi: 10.1021/ml4004556

54. Dal Pozzo A, Ni M, Muzi L, et al. Incorporation of the unusual C(alpha)-fluoroalkylamino acids into cyclopeptides: synthesis of arginine-glycine-aspartate (RGD) analogues and study of their conformational and biological behavior. J Med Chem. 2006;49(5):1808-17. doi: 10.1021/jm0511334

55. Gilbertson DG, Duff ME, West JW, et al. Platelet-derived growth factor C (PDGF-C), a novel growth factor that binds to PDGF alpha and beta receptor. J Biol Chem. 2001 Jul 20;276(29):27406-14. doi: 10.1074/jbc.M101056200

56. An S, Dickens MA, Bleu T, et al. Molecular cloning of the human Edg2 protein and its identification as a functional cellular receptor for lysophosphatidic acid. Biochem Biophys Res Commun. 1997 Feb 24;231(3):619-22. doi: 10.1006/bbrc.1997.6150

57. Gong Y, Barbay JK, Dyatkin AB, et al. Synthesis and biological evaluation of novel pyridazinone-based alpha4 integrin receptor antagonists. J Med Chem. 2006;49(11):3402-11. doi: 10.1021/jm060031q

58. Endoh-Yamagami S, Evangelista M, Wilson D, et al. The mammalian Cos2 homolog Kif7 plays an essential role in modulating Hh signal transduction during development. Curr Biol. 2009 Aug 11;19(15):1320-6. doi: 10.1016/j.cub.2009.06.046

59. Саватеева ТН, Якуцени ПП, Лукьянова ИЮ, Афанасьев ВВ. «…Структура – функция – терапевтический эффект…» (к вопросу о лечебных свойствах генериков и инновационных препаратов на примере центральных холинергических веществ). Атмосфера. Нервные болезни. 2011;(2):27-36.