Семаглутид замедляет прогрессирование когнитивных нарушений и патологических изменений в гиппокампе на модели болезни Альцгеймера

В настоящее время агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (АР-ГПП-1) в связи с их комплексным механизмом действия, включающим (помимо общесоматических эффектов) влияние на нейропластичность, рассматриваются как перспективные препараты для лечения болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных заболеваний. Это обусловливает необходимость детального изучения препаратов данной группы на соответствующих информативных экспериментальных моделях.

Цель исследования – охарактеризовать влияние семаглутида, одного из основных представителей класса АР-ГПП-1, на развитие нейродегенеративных процессов в гиппокампе и когнитивных нарушений у животных со стрептозоциновой моделью БА.

Материал и методы. Стрептозоцин в дозе 3 мг/кг вводили в боковые желудочки мозга крыс Wistar, а семаглутид в дозе 0,1 мг/кг – внутрибрюшинно (через день в течение 5 нед). Поведение животных оценивали в тестах «Распознавание нового объекта» и «Т-образный лабиринт». Через 9 нед после отмены препарата иммуноморфологическими методами выявляли влияние семаглутида на нейродегенеративные процессы в поле СА3 гиппокампа.

Результаты. Стрептозоцин вызывал ухудшение распознавания нового объекта и увеличение латентного периода захода в закрытый рукав Т-лабиринта, а также приводил к накоплению тау-белка, митохондриальным и синаптическим нарушениям в поле СА3 гиппокампа. Семаглутид значительно ослаблял вызываемое стрептозоцином нарушение памяти и депрессивно-подобное состояние и улучшал морфологические показатели целостности синапсов (по выявлению белков синаптофизина и PSD95), энергетического метаболизма нейронов (по выявлению ферментов гликолиза и оксилительного фосфорилирования), а также снижал фосфорилирование тау-белка.

Заключение. На модели спорадической БА показано, что семаглутид ослабляет нарушения когнитивных функций у лабораторных животных, а также уменьшает выраженность морфологических нарушений в поле СА3 гиппокампа, причем нейропротекторный эффект препарата сохраняется после отмены терапии.

1. Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2021;397(10284):1577-90. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32205-4

2. Burillo J, Marques P, Jimenez B, et al. Insulin resistance and diabetes mellitus in Alzheimer's disease. Cells. 2021;10(5):1236. doi: 10.3390/cells10051236

3. Breijyeh Z, Karaman R. Comprehensive review on Alzheimer's disease: causes and treatment. Molecules. 2020;25(24):5789. doi: 10.3390/molecules25245789

4. Van Dyck CH, Swanson СJ, Aisen P, et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948

5. Du H, Meng X, Yao Y, et al. The mechanism and efficacy of GLP-1 receptor agonists in the treatment of Alzheimer's disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1033479. doi: 10.3389/fendo.2022.1033479

6. An J, Zhou Y, Zhang M, et al. Exenatide alleviates mitochondrial dysfunction and cognitive impairment in the 5×FAD mouse model of Alzheimer's disease. Behav Brain Res. 2019;370:111932. doi: 10.1016/j.bbr.2019.111932

7. Park JS, Kam TI, Lee S, et al. Blocking microglial activation of reactive astrocytes is neuroprotective in models of Alzheimer's disease. Acta Neuropathol Commun. 2021;9(1):78. doi: 10.1186/s40478-021-01180 z

8. Forny Germano L, Koehler JA, Baggio LL, et al. The GLP-1 medicines semaglutide and tirzepatide do not alter disease-related pathology, behaviour or cognitive function in 5XFAD and APP/PS1 mice. Mol Metab. 2024;89:102019. doi: 10.1016/j.molmet.2024.102019

9. Hölscher C. Glucagon-like peptide-1 class drugs show clear protective effects in Parkinson's and Alzheimer's disease clinical trials: A revolution in the making? Neuropharmacology. 2024;253:109952. doi: 10.1016/j.neuropharm.2024.109952

10. Куркин ДВ, Бакулин ДА, Морковин ЕИ и др. Физиология и фармакология рецептора глюкагоноподобного пептида-1. Фармация и фармакология. 2023;11(4):347-80. doi: 10.19163/2307-9266-2023-11-4-347-380

11. Cummings JL, Atri A, Feldman HH, et al. evoke and evoke+: design of two large-scale, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies evaluating efficacy, safety, and tolerability of semaglutide in early-stage symptomatic Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2025;17(1):14. doi: 10.1186/s13195024-01666-7

12. Kamat PK, Kalani A, Rai S, et al. Streptozotocin intracerebroventricular-induced neurotoxicity and brain insulin resistance: a therapeutic intervention for treatment of sporadic Alzheimer's disease (sAD)-like pathology. Mol Neurobiol. 2016;53(7):4548-62. doi: 10.1007/s12035-015-9384-y

13. Ставровская АВ, Воронков ДН, Шестакова ЕА и др. Стрептозоцин-индуцированная болезнь Альцгеймера как самостоятельный фактор риска развития гипергликемии у крыс линии Вистар. Проблемы эндокринологии. 2019;65(5):351-61. doi: 10.14341/probl12126

14. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. 6th ed. Imprint. Amsterdam, Boston: Academic Press/Elsevier; 2007.

15. Szczepanska K, Bojarski AJ, Popik P, Malikowska-Racia N. Novel object recognition test as an alternative approach to assessing the pharmacological profile of sigma-1 receptor ligands. Pharmacol Rep. 2023;75(5):1291-8. doi: 10.1007/s43440-023-00516-x

16. Sweis BM, Bachour SP, Brekke JA, et al. A modified beam-walking apparatus for assessment of anxiety in a rodent model of blast traumatic brain injury. Behav Brain Res. 2016; 296:149-56. doi: 10.1016/j.bbr.2015.09.015

17. De Godoy MA, Saraiva LM, de Carvalho LRP, et al. Mesenchymal stem cells and cell-derived extracellular vesicles protect hippocampal neurons from oxidative stress and synapse damage induced by amyloid-β oligomers. J Biol Chem. 2018;293(6):1957-75. doi: 10.1074/jbc.M117.807180

18. Wernersson E, Gelali E, Girelli G, et al. Deconwolf enables high-performance deconvolution of widefield fluorescence microscopy images. Nat Methods. 2024;21(7):1245-56. doi: 10.1038/s41592-024-02294-7

19. Roy A, Sharma S, Nag TC, et al. Cognitive dysfunction and anxiety resulting from synaptic downscaling, hippocampal atrophy, and ventricular enlargement with intracerebroventricular streptozotocin injection in male Wistar rats. Neurotox Res. 2022;40(6):2179-202. doi: 10.1007/s12640-022-00563-x

20. Hansen HH, Fabricius K, Barkholt P, et al. The GLP-1 receptor agonist liraglutide improves memory function and increases hippocampal CA1 neuronal numbers in a senescence-accelerated mouse model of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2015;46(4):877-88. doi: 10.3233/JAD-143090

21. McClean PL, Parthsarathy V, Faivre E, et al. The diabetes drug liraglutide prevents degenerative processes in a mouse model of Alzheimer's disease. J Neurosci. 2011;31(17):6587-94. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0529-11.2011

22. McClean PL, Hölscher C. Liraglutide can reverse memory impairment, synaptic loss and reduce plaque load in aged APP/PS1 mice, a model of Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2014;76 Pt A:57-67. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.08.005

23. Palleria C, Leo A, Andreozzi F, et al. Liraglutide prevents cognitive decline in a rat model of streptozotocin-induced diabetes independently from its peripheral metabolic effects. Behav Brain Res. 2017;321:157-69. doi: 10.1016/j.bbr.2017.01.004

24. Bomba M, Ciavardelli D, Silvestri E, et al. Exenatide promotes cognitive enhancement and positive brain metabolic changes in PS1-KI mice but has no effects in 3xTg-AD animals. Cell Death Dis. 2013;4(5):e612. doi: 10.1038/cddis.2013.139

25. Wang ZJ, Li XR, Chai SF, et al. Semaglutide ameliorates cognition and glucose metabolism dysfunction in the 3xTg mouse model of Alzheimer's disease via the GLP-1R/SIRT1/GLUT4 pathway. Neuropharmacology. 2023;240:109716. doi: 10.1016/j.neuropharm.2023.109716

26. Carranza-Naval MJ, Del Marco A, Hierro-Bujalance C, et al. Liraglutide reduces vascular damage, neuronal loss, and cognitive impairment in a mixed murine model of Alzheimer's disease and type 2 diabetes. Front Aging Neurosci. 2021;13:741923. doi: 10.3389/fnagi.2021.741923

27. Goetzl EJ, Kapogiannis D, Schwartz JB, et al. Decreased synaptic proteins in neuronal exosomes of frontotemporal dementia and Alzheimer's disease. FASEB J. 2016;30(12):4141-8. doi: 10.1096/fj.201600816R

28. Sharma VK, Singh TG. CREB: A multifaceted target for Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res. 2020;17(14):1280-93. doi: 10.2174/1567205018666210218152253

29. Siddeeque N, Hussein MH, Abdelmaksoud A, et al. Neuroprotective effects of GLP-1 receptor agonists in neurodegenerative disorders: a large-scale propensity-matched cohort study. Int Immunopharmacol. 2024;143(Pt 3):113537. doi: 10.1016/j.intimp.2024.113537