Роль микробиома кишечника при рассеянном склерозе

Изучение иммунорегуляторной роли микробиома кишечника при аутоиммунных заболеваниях является актуальной задачей современной медицины.

Цель исследования – изучить роль микробиома кишечника человека в механизмах развития рассеянного склероза (РС) и в формировании ответа на иммуномодулирующую терапию.

Материал и методы. В исследование включено 100 человек – 80 пациентов с РС, из них 65 – с ремиттирующим РС (РРС) и 15 – с первично-прогрессирующим РС (ППРС), все до назначения глюкокортикоидной терапии, а также 20 здоровых людей того же возраста. Микробиом кишечника исследован с помощью анализа гена 16S рРНК. Оценивали влияние пола, длительности и тяжести РС, получаемой терапии, наличия фактора риска утяжеления РС – курения, наличие в генотипе фактора предрасположенности – гаптотипа DR2(15).

Результаты. Для РС, независимо от пола, длительности заболевания, типа течения, получаемого лечения и других клинико-демографических характеристик, в целом характерно повышение содержания редких форм бактерий типа Verrucomicrobia и соответствующих классов, порядков и семейств, а также снижение уровня бутиратпродуцирующей бактерии рода Roseburia, обладающей противовоспалительным эффектом. Микробиом больных РС мужского пола более обогащен микроорганизмами, как и у женщин в контроле, что можно расценивать как один из компенсаторных противовоспалительных механизмов, снижающих распространение РС у мужчин. При небольшой длительности РС в микробиоме кишечника преобладали бактерии классов Erysipelotrichia, Verrucomicrobiae и Deltaproteobacteria, причем последние два характерны для всех типов РС, что указывает на их роль в формировании предрасположенности к РС; при нарастании длительности РС повышалось содержание бактерий рода Phascolarctobacterium, а типичное для РС снижение уровня бактерий рода Roseburia и OTU_825 (Roseburia_intestinalis) не зависило от длительности РС. При нарастании тяжести РС по шкале EDSS отмечено преобладание редких форм класса Verrucomicrobiae, семейства Verrucomicrobiaceae. У тяжелых больных с EDSS ≥4,5 балла отмечено преобладание бактерий класса unc_Bacteroidetes. При ППРС, как более неблагоприятном типе течения РС, значимо повышены (и по сравнению с РРС, и по сравнению с контролем) уровни бактерий семейства Desulfovibrionaceae, рода Akkermansia и OTU_30 (Akkermansia_muciniphila) и снижен уровень OTU_825 (Roseburia_intestinalis) – он еще ниже, чем при типичном ремиттирующем течении РС, что указывает на более неблагоприятное течение РС с преобладанием нейродегенеративного процесса.

При обострении РРС выявлено статистически значимое увеличение присутствия типа Proteobacteria и других классов, семейств и родов бактерий, свзязанных с воспалением, что указывает на участие микробиома не только в формировании предрасположенности, но и в кратковременном повышении активности аутоиммунного воспаления, что приводит к обострению патологического процесса в ткани мозга.

Многие отличия микробиома кишечника пациентов РС от такового представителей контрольной группы были наиболее значимы в группе курильщиков; повышение присутствия в микробиоме кишечника бактерий семейства Verrucomicrobiaceae при РС наиболее заметно у носителей генетического маркера HLA-DRB1-2(15), повышающего риск развития РС.

Терапия высокодозными бета-интерферонами может изменять состав микробиома кишечника, возможно, за счет роста микробиома с противоспалительнами свойствами, в частности родов Holdemanella и Megasphaera, а также бутиратпродуцирующих бактерий OTU_33 (unc_Lachnospiraceae).

Заключение. Микробиом кишечника играет важную роль в формировании особенностей течения и ответа на терапию при РС.

1. Ramagopalan SV, Dobson R, Meier UC, Giovannoni G. Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways. Lancet Neurol. 2010 Jul;9(7):727-39. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70094-6

2. HedstrЪm AK, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Alcohol as a modifiable lifestyle factor affecting multiple sclerosis risk. JAMA Neurol. 2014 Mar;71(3):300-5. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.5858

3. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011 May 12;473(7346):174-80. doi: 10.1038/nature09944

4. Ситкин СИ, Ткаченко ЕИ, Вахитов ТЯ. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника. Альманах клинической медицины. 2015;40:12-34.

5. Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay BB. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev. 2010;90(3):859-904. doi: 10.1152/physrev.00045.2009

6. Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464(7285):59-65. doi: 10.1038/nature08821

7. Rajilic-Stojanovic M, de Vos WM. The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota. FEMS Microbiol Rev. 2014 Sep;38(5):996-1047. doi: 10.1111/1574-6976.12075

8. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012 May 9;486(7402):222-7. doi: 10.1038/nature11053

9. Schulze J, Sonnenborn U. Yeasts in the gut: from commensals to infectious agents. Dtsch Arztebl Int. 2009 Dec;106(51-52):837-42. doi: 10.3238/arztebl.2009.0837

10. Reyes A, Haynes M, Hanson N, et al. Viruses in the faecal microbiota of monozygotic twins and their mothers. Nature. 2010 Jul 15;466(7304):334-8. doi: 10.1038/nature09199

11. Waller AS, Yamada T, Kristensen DM, et al. Classification and quantification of bacteriophage taxa in human gut metagenomes. ISME J. 2014 Jul;8(7):1391-402. doi: 10.1038/ismej.2014.30

12. Chen T, Long W, Zhang C, et al. Fiber-utilizing capacity varies in Prevotella-versus Bacteroides-dominated gut microbiota. Sci Rep. 2017 Jun 1;7(1):2594. doi: 10.1038/s41598-017-02995-4

13. Chen J, Chia N, Kalari KR, et al. Multiple sclerosis patients have a distinct gut microbiota compared to healthy controls. Sci Rep. 2016 Jun 27;6:28484. doi: 10.1038/srep28484

14. Tremlett H, Fadrosh DW, Faruqi AA, et al; US Network of Pediatric MS Centers. Gut microbiota in early pediatric multiple sclerosis: a case-control study. Eur J Neurol. 2016 Aug;23(8):1308-21. doi: 10.1111/ene.13026

15. Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2015;48:186-94. doi: 10.1016/j.bbi.2015.03.016

16. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011 Feb;69(2):292-302. doi: 10.1002/ana.22366

17. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-73. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2

18. Kozhieva M, Naumova N, Alikina T, et al. Primary progressive multiple sclerosis in a Russian cohort: relationship with gut bacterial diversity. BMC Microbiol. 2019 Dec 30;19(1):309. doi: 10.1186/s12866-019-1685-2

19. Kozhieva M, Naumova N, Alikina N, et al. The Core of Gut Life: Firmicutes Profile in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Life (Basel). 2021 Jan;11(1):55. doi: 10.3390/life11010055

20. Бойко АН, Мельников МВ, Бойко ОВ и др. Исследование содержания маркеров микробиоты в цереброспинальной жидкости пациентов с рассеянным склерозом и радиологически изолированным синдромом. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(1):27-30. doi: 10.14412/2074-2711-2021-1S-27-30

21. Boziki MK, Kesidou E, Theotokis P, et al. Microbiome in MS; where are we, what we know and do not know. Brain Sci. 2020 Apr 14;10(4):234. doi: 10.3390/brainsci10040234

22. Saresella M, Mendozzi L, Rossi V, et al. Immunological and Clinical Effect of Diet Modulation of the Gut Microbiome in Multiple Sclerosis Patients: A Pilot Study. Front Immunol. 2017 Oct 25;8:1391. doi: 10.3389/fimmu.2017.01391