Применение ингаляционного оксида азота (аппарат «Тианокс») у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями

Умеренные когнитивные нарушения (УКН) – промежуточная стадия между нормальными когнитивными функциями (КФ) и деменцией. В общей популяции людей пожилого возраста они диагностируются у 10–15%, среди пациентов на амбулаторном приеме частота их выявления достигает 70%. В нашей стране имеется положительный опыт применения ингаляционного оксида азота с помощью аппарата, синтезирующего его из воздуха, при легочных и сердечно-сосудистых заболеваниях.

Цель исследования – изучение применения ингаляционного оксида азота (аппарат «Тианокс») у пациентов с УКН, вызванными цереброваскулярными (ЦВЗ) и нейродегенеративными заболеваниями (НДЗ) головного мозга.

Материал и методы. Наблюдались 36 пациентов (8 мужчин и 28 женщин, средний возраст – 66±8,9 года, от 50 до 76 лет) с УКН, развившимися на фоне ЦВЗ и НДЗ. Пациенты с УКН кроме терапии, направленной на профилактику инсульта, получали ежедневные ингаляции воздушной смеси, обогащенной оксидом азота, на аппарате «Тианокс» в течение 30 мин. Пациенты проходили от 7 до 10 сеансов ингаляций (первый, пробный, – 20 мин, последующие – 30 мин). Исходно и через 3 мес после окончания лечения было проведено детальное нейропсихологическое тестирование.

Результаты. Отмечены хорошая переносимость терапии, отсутствие нежелательных явлений. Через 3 мес средний бал по Монреальской когнитивной шкале увеличился с 23,7±3,5 до 25,6±3,9 (р<0,001), запоминание 12 слов – с 7,5±1,8 до 8,7±2,1 слова (р<0,05), категориальные ассоциации – с 14,8±5,0 до 16,9±4,6 слова (р<0,05), количество найденных слов в Мюнстербергском тесте – с 14,9±5,8 до 18,1±5,8 (р<0,001). Наблюдалось улучшение эмоционального состояния пациентов, проявления депрессии уменьшились по Шкале депрессии Бека с 13,65±8,5 до 11,4±6,7 балла (р<0,05), по Госпитальной шкале тревоги и депрессии – с 8,6±5,0 до 7,3±4,1 балла (р<0,05), проявления тревоги по Госпитальной шкале тревоги и депрессии – с 7,0±5,0 до 5,4±4,5 балла (р<0,05), индекс тяжести инсомнии – с 11,1±7,9 до 7,8±6,3 балла (р<0,05).

Заключение. Отмечены хорошая переносимость и положительное влияние ингаляционного оксида азота на КФ и эмоциональное состояние пациентов с УКН на фоне ЦВЗ и НДЗ.

1. Alzheimer’s Association. 2019 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2019;15(3):321-87. Available from: https://www.alz.org/media/documents/alzheim ers-facts-and-figures-2019-r.pdf

2. Baumgart M, Snyder HM, Carrillo MC, et al. Summary of the evidence on modifiable risk factors for cognitive decline and dementia: A population-based perspective. Alzheimers Dement. 2015 Jun;11(6):718-26. doi: 10.1016/j.jalz.2015.05.016. Epub 2015 Jun 1.

3. Gong L, Liu XY, Fang M. Recent progress on small vessel disease with cognitive impairment. Int J Clin Exp Med. 2015 May 15;8(5):7701-9.

4. Xie B, Shi X, Xing Y, Tang Y. Association between atherosclerosis and Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav. 2020 Apr;10(4):e01601. doi: 10.1002/brb3.1601. Epub 2020 Mar 11.

5. Кулеш АА, Емелин АЮ, Боголепова АН и др. Клинические проявления и вопросы диагностики хронического цереброваскулярного заболевания (хронической ишемии головного мозга) на ранней (додементной) стадии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(1):4-12. doi: 10.14412/2074-2711-2021-1-4-12

6. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, et al. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018 Jan 16;90(3):126-35. doi: 10.1212/WNL.0000000000004826. Epub 2017 Dec 27.

7. Di Carlo A, Lamassa M, Baldereschi M, et al. CIND and MCI in the Italian elderly: frequency, vascular risk factors, progression to dementia. Neurology. 2007 May 29;68(22):1909-16. doi: 10.1212/01.wnl.0000263132.99055.0d

8. Ganguli M, Chang CC, Snitz BE, et al. Prevalence of mild cognitive impairment by multiple classifications: The MonongahelaYoughiogheny Healthy Aging Team (MYHAT) project. Am J Geriatr Psychiatry. 2010 Aug;18(8):674-83. doi: 10.1097/JGP.0b013e3181cdee4f

9. Roberts RO, Geda YE, Knopman DS, et al. The Mayo Clinic Study of Aging: design and sampling, participation, baseline measures and sample characteristics. Neuroepidemiology. 2008;30(1):58-69. doi: 10.1159/000115751. Epub 2008 Feb 7.

10. Petersen RC, Roberts RO, Knopman DS, et al. Mild cognitive impairment: ten years later. Arch Neurol. 2009 Dec;66(12):1447-55. doi: 10.1001/archneurol.2009.266

11. Iraniparast M, Shi Y, Wu Y, et al. Cognitive Reserve and Mild Cognitive Impairment: Predictors and Rates of Reversion to Intact Cognition vs Progression to Dementia. Neurology. 2022 Mar 15;98(11):e1114-e1123. doi: 10.1212/WNL.0000000000200051. Epub 2022 Feb 4.

12. Manly JJ, Tang MX, Schupf N, et al. Frequency and course of mild cognitive impairment in a multiethnic community. Ann Neurol. 2008 Apr;63(4):494-506. doi: 10.1002/ana.21326

13. Jiang S, Dandu C, Geng X. Clinical application of nitric oxide in ischemia and reperfusion injury: A literature review. Brain Circ. 2020 Dec 29;6(4):248-53. doi: 10.4103/bc.bc_69_20

14. Wang Y, Hong F, Yang S. Roles of Nitric Oxide in Brain Ischemia and Reperfusion. Int J Mol Sci. 2022 Apr 11;23(8):4243. doi: 10.3390/ijms23084243

15. Zhou H, Wang J, Zhu P, et al. NR4A1 aggravates the cardiac microvascular ischemia reperfusion injury through suppressing FUNDC1-mediated mitophagy and promoting Mff-required mitochondrial fission by CK2α. Basic Res Cardiol. 2018 May 9;113(4):23. doi: 10.1007/s00395-018-0682-1. Retraction in: Basic Res Cardiol. 2023 Jun 15;118(1):24.

16. Yagita Y, Kitagawa K, Oyama N, et al. Functional deterioration of endothelial nitric oxide synthase after focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2013 Oct;33(10):1532-9. doi: 10.1038/jcbfm.2013.112. Epub 2013 Jul 3.

17. Förstermann U. Nitric oxide and oxidative stress in vascular disease. Pflugers Arch. 2010 May;459(6):923-39. doi: 10.1007/s00424-0100808-2. Epub 2010 Mar 21.

18. Chen XM, Chen HS, Xu MJ, Shen JG. Targeting reactive nitrogen species: a promising therapeutic strategy for cerebral ischemiareperfusion injury. Acta Pharmacol Sin. 2013 Jan;34(1):67-77. doi: 10.1038/aps.2012.82. Epub 2012 Jul 30.

19. Bolanos JP, Almeida A. Roles of nitric oxide in brain hypoxia-ischemia. Biochim Biophys Acta. 1999 May 5;1411(2-3):415-36. doi: 10.1016/s0005-2728(99)00030-4

20. Hao L, Wei X, Guo P, et al. Neuroprotective Effects of Inhibiting Fyn S-Nitrosylation on Cerebral Ischemia/Reperfusion-Induced Damage to CA1 Hippocampal Neurons. Int J Mol Sci. 2016 Jul 12;17(7):1100. doi: 10.3390/ijms17071100

21. Yu LM, Zhang TY, Yin XH, et al. Denitrosylation of nNOS induced by cerebral ischemia-reperfusion contributes to nitrosylation of CaMKII and its inhibition of autophosphorylation in hippocampal CA1. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Sep;23(17):7674-83. doi: 10.26355/eurrev_201909_18891

22. Terpolilli NA, Kim SW, Thal SC, et al. Inhalation of nitric oxide prevents ischemic brain damage in experimental stroke by selective dilatation of collateral arterioles. Circ Res. 2012 Mar 2;110(5):727-38. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.253419. Epub 2011 Dec 29.

23. Phillips L, Toledo AH, Lopez-Neblina F, et al. Nitric oxide mechanism of protection in ischemia and reperfusion injury. J Invest Surg. 2009 Jan-Feb;22(1):46-55. doi: 10.1080/08941930802709470

24. Wieronska JM, Cieslik P, Kalinowski L. Nitric Oxide-Dependent Pathways as Critical Factors in the Consequences and Recovery after Brain Ischemic Hypoxia. Biomolecules. 2021 Jul 26;11(8):1097. doi: 10.3390/biom11081097

25. Wang PG, Xian M, Tang X, et al. Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications. Chem Rev. 2002 Apr;102(4):1091134. doi: 10.1021/cr000040l

26. Sheng H, Reynolds JD, Auten RL, et al. Pharmacologically augmented S-nitrosylated hemoglobin improves recovery from murine subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2011 Feb;42(2):471-6. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.600569. Epub 2010 Dec 30.

27. Chen ZQ, Mou RT, Feng DX, et al. The role of nitric oxide in stroke. Med Gas Res. 2017 Oct 17;7(3):194-203. doi: 10.4103/2045-9912.215750

28. Bloch KD, Ichinose F, Roberts JD Jr, Zapol WM. Inhaled NO as a therapeutic agent. Cardiovasc Res. 2007 Jul 15;75(2):339-48. doi: 10.1016/j.cardiores.2007.04.014. Epub 2007 May 4.

29. Inglessis I, Shin JT, Lepore JJ, et al. Hemodynamic effects of inhaled nitric oxide in right ventricular myocardial infarction and cardiogenic shock. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 18;44(4):793-8. doi: 10.1016/j.jacc.2004.05.047

30. Janssens SP, Bogaert J, Zalewski J, et al; NOMI investigators. Nitric oxide for inhalation in ST-elevation myocardial infarction (NOMI): a multicentre, double-blind, randomized controlled trial. Eur Heart J. 2018 Aug 1;39(29):2717-25. doi: 10.1093/eurheartj/ehy232

31. Terpolilli NA, Moskowitz MA, Plesnila N. Nitric oxide: considerations for the treatment of ischemic stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2012 Jul;32(7):1332-46. doi: 10.1038/jcbfm.2012.12. Epub 2012 Feb 15.

32. Фатеева ВВ, Воробьева ОВ. Оксид азота: от механизма действия к фармакологическим эффектам при цереброваскулярных заболеваниях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(10):131-5. doi: 10.17116/jnevro2017117101131-135

33. Баутин АЕ, Селемир ВД, Шафикова АИ и др. Оценка клинической эффективности и безопасности терапии оксидом азота, синтезированным из атмосферного воздуха, в послеоперационном периоде кардиохирургических вмешательств. Трансляционная медицина. 2021;8(1):38-50. doi: 10.18705/2311-4495-2021-8-1-38-50

34. Ankolekar S, Fuller M, Cross I, et al. Feasibility of an ambulance-based stroke trial, and safety of glyceryl trinitrate in ultra-acute stroke: the rapid intervention with glyceryl trinitrate in Hypertensive Stroke Trial (RIGHT, ISRCTN66434824). Stroke. 2013 Nov;44(11):3120-8. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.001301. Epub 2013 Sep 3.

35. ENOS Trial Investigators. Efficacy of nitric oxide, with or without continuing antihypertensive treatment, for management of high blood pressure in acute stroke (ENOS): a partial-factorial randomised controlled trial. Lancet. 2015 Feb 14;385(9968):617-28. doi: 10.1016/S01406736(14)61121-1. Epub 2014 Oct 21. Erratum in: Lancet. 2015 Feb 14;385(9968):606.

36. RIGHT-2 Investigators. Prehospital transdermal glyceryl trinitrate in patients with ultraacute presumed stroke (RIGHT-2): an ambulance-based, randomised, sham-controlled, blinded, phase 3 trial. Lancet. 2019 Mar 9;393(10175):1009-20. doi: 10.1016/S01406736(19)30194-1. Epub 2019 Feb 6.

37. Woodhouse L, Scutt P, Krishnan K, et al; ENOS Investigators. Effect of Hyperacute Administration (Within 6 Hours) of Transdermal Glyceryl Trinitrate, a Nitric Oxide Donor, on Outcome After Stroke: Subgroup Analysis of the Efficacy of Nitric Oxide in Stroke (ENOS) Trial. Stroke. 2015 Nov;46(11):3194-201. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.009647. Epub 2015 Oct 13.

38. Bath PM, Pathansali R, Iddenden R, Bath FJ. The effect of transdermal glyceryl trinitrate, a nitric oxide donor, on blood pressure and platelet function in acute stroke. Cerebrovasc Dis. 2001;11(3):265-72. doi: 10.1159/000047649

39. Rashid P, Weaver C, Leonardi-Bee J, et al. The effects of transdermal glyceryl trinitrate, a nitric oxide donor, on blood pressure, cerebral and cardiac hemodynamics, and plasma nitric oxide levels in acute stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2003 May-Jun;12(3):143-51. doi: 10.1016/S1052-3057(03)00037-5

40. Willmot M, Ghadami A, Whysall B, et al. Transdermal glyceryl trinitrate lowers blood pressure and maintains cerebral blood flow in recent stroke. Hypertension. 2006 Jun;47(6):1209-15. doi: 10.1161/01.HYP.0000223024.02939.1e. Epub 2006 May 8.

41. Geeganage CM, Bath AJ, Bath PM. The effect of transdermal glyceryl trinitrate on 24 h ambulatory blood pressure in acute/subacute stroke. Int J Stroke. 2011 Aug;6(4):290-4. doi: 10.1111/j.17474949.2010.00566.x. Epub 2011 Jan 11.

42. Birks JS, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jun 18;6(6):CD001190. doi: 10.1002/14651858.CD001190.pub3

43. Battle CE, Abdul-Rahim AH, Shenkin SD, et al. Cholinesterase inhibitors for vascular dementia and other vascular cognitive impairments: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Feb 22;2(2):CD013306. doi: 10.1002/14651858.CD013306.pub2

44. Hafdi M, Hoevenaar-Blom MP, Richard E. Multi-domain interventions for the prevention of dementia and cognitive decline. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Nov 8;11(11):CD013572. doi: 10.1002/14651858.CD013572.pub2

45. Chang Wong E, Chang Chui H. Vascular Cognitive Impairment and Dementia. Continuum (Minneap Minn). 2022 Jun 1;28(3):750-80. doi: 10.1212/CON.0000000000001124

46. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al; Contributors. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):53562. doi: 10.1016/j.jalz.2018.02.018

47. Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet. 2015 Jun 6;385(9984):2255-63. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60461-5. Epub 2015 Mar 12.

48. Komulainen P, Tuomilehto J, Savonen K, et al. Exercise, diet, and cognition in a 4-year randomized controlled trial: Dose-Responses to Exercise Training (DR's EXTRA). Am J Clin Nutr. 2021 Jun 1;113(6):1428-39. doi: 10.1093/ajcn/nqab018

49. Yu JT, Xu W, Tan CC, et al. Evidence-based prevention of Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis of 243 observational prospective studies and 153 randomised controlled trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Nov;91(11):1201-9. doi: 10.1136/jnnp2019-321913. Epub 2020 Jul 20.