Вклад В-лимфоцитов в продукцию интерлейкина 17 при рассеянном склерозе

Изучение патогенетических систем, участвующих в рассеянном склерозе (РС), необходимо для разработки новых подходов к терапии.
Цель исследования – определить вклад В-лимфоцитов в продукцию интерлейкина 17 (ИЛ17) при РС с оценкой способности В-клеток индуцировать дифференцировку Th17, собственной продукции ИЛ17 В-лимфоцитами при данной патологии.
Материал и методы. Обследованы 81 человек, из них 68 – пациенты с диагнозом РС, 13 – здоровые доноры. В сыворотке крови исследованы концентрации ИЛ17A, ИЛ10, факторов, ассоциированных с дифференцировкой (BAFF), и общего IgG методом иммуноферментного анализа. В дополнительном исследовании участвовали 13 пациентов с РС и 11 здоровых доноров. Из крови выделяли мононуклеарные клетки, из которых получали В-лимфоциты и CD4+Т-лимфоциты. В-лимфоциты инкубировали с столбнячным анатоксином (ТТ) или с миелин-олигодендроцитарным гликопротеином, после чего отмывали от несвязавшегося антигена и культивировали совместно с аутологичными CD4+Т-лимфоцитами или с мононуклеарными клетками периферической крови, затем оценивали содержание в пробе клеток Th17. С использованием проточной цитометрии ex vivo оценивали экспрессию RORγt В-лимфоцитами и CD4+Т-лимфоцитами. Уровень ИЛ17 в сыворотке крови и в супернатантах клеточных культур определяли методом иммуноферментного анализа.
Результаты. Высокий уровень ИЛ17 в сыворотке пациентов с РС ассоциирован с повышенной концентрацией BAFF, у пациентов с высоким уровнем IgG концентрация ИЛ17 также была вдвое выше. Показано статистически значимо более высокое содержание ИЛ17-позитивных В-лимфоцитов при РС.
Заключение. В-лимфоциты могут вносить вклад в продукцию ИЛ17 при РС двумя путями – за счет индукции дифференцировки Т-лимфоцитов, продуцирующих данный цитокин, и за счет собственного синтеза ИЛ17.

1. Jadidi-Niaragh F, Mirshafiey A. Th17 cell, the new player of neuroinflammatory process in multiple sclerosis. Scand J Immunol. 2011 Jul;74(1):1-13. doi: 10.1111/j.1365-3083.2011.02536.x

2. Chen G, Shannon M. Transcription factors and Th17 cell development in experimental autoimmune encephalomyelitis. Crit Rev Immunol. 2013;33(2):165-82. doi: 10.1615/critrevimmunol.2013006959.

3. Komiyama Y, Nakae S, Matsuki T, et al. IL-17 plays an important role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol. 2006 Jul 1;177(1):566-73. doi: 10.4049/jimmunol.177.1.566

4. Saitoh K, Kon S, Nakatsuru T, et al. Anti-IL-17A blocking antibody reduces cyclosporin A-induced relapse in experimental autoimmune encephalomyelitis mice. Biochem Biophys Rep. 2016 Aug 26;8:139-45. doi: 10.1016/j.bbrep.2016.08.021

5. Matusevicius D, Kivisäkk P, He B, et al. Interleukin-17 mRNA expression in blood and CSF mononuclear cells is augmented in multiple sclerosis. Mult Scler. 1999 Apr;5(2):101-4. doi: 10.1177/135245859900500206

6. Li YF, Zhang SX, Ma XW, et al. Levels of peripheral Th17 cells and serum Th17-related cytokines in patients with multiple sclerosis: A meta-analysis. Mult Scler Relat Disord. 2017 Nov;18:20-5. doi: 10.1016/j.msard.2017.09.003. Epub 2017 Sep 13.

7. Havrdova E, Belova A, Goloborodko A, et al. Activity of secukinumab, an anti-IL-17A antibody, on brain lesions in RRMS: results from a randomized, proof-of-concept study. J Neurol. 2016 Jul;263(7):1287-95. doi: 10.1007/s00415-016-8128-x. Epub 2016 May 3.

8. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al; HERMES Trial Group. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008 Feb 14;358(7):676-88. doi: 10.1056/NEJMoa0706383

9. Magliozzi R, Howell O, Vora A, et al. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain. 2007 Apr;130(Pt 4):1089-104. doi: 10.1093/brain/awm038

10. Bermejo DA, Jackson SW, Gorosito-Serran M, et al. Trypanosoma cruzi trans-sialidase initiates a program independent of the transcription factors RORγt and Ahr that leads to IL-17 production by activated B cells. Nat Immunol. 2013 May;14(5):514-22. doi: 10.1038/ni.2569. Epub 2013 Apr 7.

11. Agrawal S, Gupta S. TLR1/2, TLR7, and TLR9 signals directly activate human peripheral blood naive and memory B cell subsets to produce cytokines, chemokines, and hematopoietic growth factors. J Clin Immunol. 2011 Feb;31(1):89-98. doi: 10.1007/s10875-010-9456-8. Epub 2010 Sep 7. Erratum in: J Clin Immunol. 2011 Feb;31(1):136.

12. Monson NL, Cravens P, Hussain R, et al. Rituximab therapy reduces organ-specific T cell responses and ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. PLoS One. 2011 Feb 16;6(2):e17103. doi: 10.1371/journal.pone.0017103

13. Dalai SK, Mirshahidi S, Morrot A, et al. Anergy in memory CD4+ T cells is induced by B cells. J Immunol. 2008 Sep 1;181(5):3221-31. doi: 10.4049/jimmunol.181.5.3221

14. Morlacchi S, Soldani C, Viola A, Sarukhan A. Self-antigen presentation by mouse B cells results in regulatory T-cell induction rather than anergy or clonal deletion. Blood. 2011 Jul 28;118(4):984-91. doi: 10.1182/blood-2011-02-336115. Epub 2011 Jun 7.

15. Kuhle J, Pohl C, Mehling M, et al. Lack of association between antimyelin antibodies and progression to multiple sclerosis. N Engl J Med. 2007 Jan 25;356(4):371-8. doi: 10.1056/NEJMoa063602

16. Good KL, Avery DT, Tangye SG. Resting human memory B cells are intrinsically programmed for enhanced survival and responsiveness to diverse stimuli compared to naive B cells. J Immunol. 2009 Jan 15;182(2):890-901. doi: 10.4049/jimmunol.182.2.890

17. Pierson ER, Stromnes IM, Goverman JM. B cells promote induction of experimental autoimmune encephalomyelitis by facilitating reactivation of T cells in the central nervous system. J Immunol. 2014 Feb 1;192(3):929-39. doi: 10.4049/jimmunol.1302171. Epub 2013 Dec 23.

18. Serafini B, Rosicarelli B, Veroni C, et al. RORγt Expression and Lymphoid Neogenesis in the Brain of Patients with Secondary Progressive Multiple Sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol. 2016 Sep;75(9):877-88. doi: 10.1093/jnen/nlw063. Epub 2016 Jul 13.