Изучение фармакокинетических параметров, безопасности и межлекарственного взаимодействия миртазапина и тизанидина в составе нового оригинального лекарственного препарата Дорсумио®

Цель исследования – изучение фармакокинетических параметров и безопасности лекарственного препарата Дорсумио^® (миртазапин + тизанидин, таблетки с пролонгированным высвобождением, 15 мг + 6 мг, АО «Валента Фарм», Россия) при его однократном приеме здоровыми добровольцами в сравнении c монокомпонентными препаратами Каликста^® (МНН: миртазапин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг, «БЕЛУПО, лекарства и косметика д.д.», Республика Хорватия) и Сирдалуд^® МР (МНН: тизанидин, капсулы с модифицированным высвобождением, 6 мг, «Новартис Фарма АГ», Швейцария) с оценкой их межлекарственного взаимодействия при одновременном или раздельном приеме.

Материал и методы. Проведено двухэтапное рандомизированное сравнительное перекрестное исследование фармакокинетики и безопасности комбинированного препарата Дорсумио^®. На первом этапе в ходе двух периодов приема добровольцы поочередно принимали одну или две таблетки исследуемого препарата; на втором этапе в ходе трех периодов приема добровольцы поочередно принимали референтные монопрепараты Каликста^® и Сирдалуд^® МР изолированно и в совместной комбинации. Всего в исследовании было рандомизировано 38 добровольцев, из которых 14 человек приняли участие в первом этапе исследования и 24 – во втором. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией определяли количественное содержание миртазапина и тизанидина. На основании полученных данных рассчитывали основные фармакокинетические показатели, отражающие биодоступность каждого из действующих веществ, а также изучали взаимное влияние их комбинации на фармакокинетику. В ходе исследования проводили мониторинг основных параметров жизнедеятельности и лабораторных показателей у добровольцев, фиксируя появление нежелательных явлений (НЯ), а также серьезных НЯ.

Результаты. Двукратное увеличение дозы комбинированного препарата Дорсумио^® приводило к сопоставимому увеличению показателей фармакокинетики каждого из действующих веществ. Существенного взаимного влияния миртазапина и тизанидина на их фармакокинетические показатели не выявлено. У одного из добровольцев, принявшего участие во втором этапе исследования, после совместного приема препаратов Каликста^® и Сирдалуд^® МР зарегистрировали два НЯ легкой степени тяжести, которые не потребовали врачебных вмешательств и разрешились самостоятельно без каких-либо последствий для здоровья.

Заключение. При совместном применении миртазапина и тизанидина в виде свободной или фиксированной комбинации не отмечалось различий в профиле их безопасности. Было показано отсутствие взаимного влияния исследуемой комбинации действующих веществ на фармакокинетику каждого из компонентов.

1. Головачева ВА, Табеева ГР, Фатеева ТГ. Ведение пациентов со скелетно-мышечной болью в спине и коморбидной тревогой. Медицинский совет. 2022;16(23):60-6. doi: 10.21518/2079-701X-2022-16-23-60-66

2. Airaksinen O, Brox JI, Cedraschi C, et al; COST B13 Working Group on Guidelines for Chronic Low Back Pain. Chapter 4. European guidelines for the management of chronic nonspecific low back pain. Eur Spine J. 2006 Mar;15(Suppl 2):S192-300. doi: 10.1007/s00586-006-1072-1

3. Головачева ВА. Как помочь пациенту с хронической неспецифической болью в нижней части спины. Эффективная фармакотерапия. 2019;15(19):38-42. doi: 10.33978/2307-3586-2019-15-19-38-42

4. Nieminen LK, Pyysalo LM, Kankaanpää MJ. Prognostic factors for pain chronicity in low back pain: a systematic review. Pain Rep. 2021 Apr 1;6(1):e919. doi: 10.1097/PR9.0000000000000919

5. Третьякова ЕА, Каракулова ЮВ. Клинико-биохимическое исследование механизмов формирования хронической боли в пояснично-крестцовой области. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2011;111(9):58-60.

6. Климов ЛВ, Акарачкова ЕС. Боль в спине. Возрастные метаморфозы боли. Клиническое руководство. Москва: Издательство «Международное общество по изучению и эффективному контролю стресса и связанных с ним расстройств»; 2023.

7. FDA. Highlights of prescribing information for Zanaflex® (tizanidine hydrochloride). 2013. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/021447s011_020397s026lbl.pdf (accessed 10.06.2022).

8. Beltran-Villalobos KL, Ramirez-Marin PM, Cruz CA, Deciga-Campos M. Coadministration of tramadol and tizanidine in an experimental acute pain model in rat. Drug Dev Res. 2014 Dec;75(8):473-8. doi: 10.1002/ddr.21229. Epub 2014 Oct 18.

9. Hord AH, Chalfoun AG, Denson DD, Azevedo MI. Systemic tizanidine hydrochloride (Zanaflex) relieves thermal hyperalgesia in rats with an experimental mononeuropathy. Anesth Analg. 2001 Nov;93(5):1310-5. doi: 10.1097/00000539-200111000-00057

10. Kroin JS, McCarthy RJ, Penn RD, et al.Continuous intrathecal clonidine and tizanidine in conscious dogs: analgesic and hemodynamic effects. Anesth Analg. 2003 Mar;96(3):776-82. doi: 10.1213/01.ANE.0000048087.57487.0C

11. Ouyang H, Wang P, Huang W, et al. Spinalantinociceptive action of amiloride and its interaction with tizanidine in the rat formalin test. Pain Res Manag. 2015 Nov-Dec;20(6):3216. doi: 10.1155/2015/902914. Epub 2015 Sep 10. Erratum in: Pain Res Manag. 2016;2016:6435156.

12. United Kingdom Tizanidine Trial Group. A double-blind, placebo-controlled trial of tizanidine in the treatment of spasticity caused by multiple sclerosis. Neurology. 1994;44(11 Suppl 9):S70-78.

13. Smith C, Birnbaum G, Carter JL, et al.Tizanidine treatment of spasticity caused by multiple sclerosis: results of a double-blind, placebo-controlled trial. US Tizanidine Study Group. Neurology. 1994 Nov;44(11 Suppl 9):S34-42; discussion S42-3.

14. Nance PW, Bugaresti J, Shellenberger K, et al. Efficacy and safety of tizanidine in the treatment of spasticity in patients with spinal cord injury. North American Tizanidine Study Group. Neurology. 1994 Nov;44(11 Suppl 9):S44-51; discussion S51-2.

15. Bes A, Eyssette M, Pierrot-Deseilligny E, et al. A multi-centre, double-blind trial of tizanidine, a new antispastic agent, in spasticity associated with hemiplegia. Curr Med Res Opin. 1988;10(10):709-18. doi: 10.1185/03007998809111122

16. Marttila M, Jääskeläinen J, Järvi R, et al. A double-blind study comparing the efficacy and tolerability of mirtazapine and doxepin in patients with major depression. Eur Neuropsychopharmacol. 1995 Dec;5(4):441- 6. doi: 10.1016/0924-977x(95)00016-i

17. Wheatley DP, van Moffaert M, Timmerman L, Kremer CM. Mirtazapine: efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate to severe major depressive disorder. Mirtazapine-Fluoxetine Study Group. J Clin Psychiatry. 1998 Jun;59(6):306-12.

18. Amini H, Aghayan S, Jalili SA, et al.Comparison of mirtazapine and fluoxetine in the treatment of major depressive disorder: a double-blind, randomized trial. J Clin Pharm Ther. 2005 Apr;30(2):133-8. doi: 10.1111/j.1365-2710.2004.00585.x

19. Mullin J, Lodge A, Bennie E, et al. A multicentre, double-blind, amitriptyline-controlled study of mirtazapine in patients with major depression. J Psychopharmacol. 1996 Jan;10(3):235-40. doi: 10.1177/026988119601000310

20. Schreiber S, Rigai T, Katz Y, Pick CG. The antinociceptive effect of mirtazapine in mice is mediated through serotonergic, noradrenergic and opioid mechanisms. Brain Res Bull. 2002 Sep 30;58(6):601-5. doi: 10.1016/s0361-9230(02)00825-0

21. Polaka S, Koppisetti HP, Tekade M, et al.Chapter 12. Drug–drug interactions and their implications on the pharmacokinetics of the drugs. In: Tekade RK, editor. Pharmacokinetics and toxicokinetic considerations. Academic Press; 2022. Vol. 2. P. 291-322. doi: 10.1016/B978-0-323-98367-9.00007-X

22. Timmer CJ, Lohmann AAM, Mink CPA.Pharmacokinetic dose-proportionality study at steady state of mirtazapine from Remeron® tablets. Hum Psychopharmacol Clin Exper. 1995;10(S2):S97-S106. doi: 10.1002/hup.470100804

23. Tse FL, Jaffe JM, Bhuta S.Pharmacokinetics of orally administered tizanidine in healthy volunteers. Fundam Clin Pharmacol. 1987;1(6):479-88. doi: 10.1111/j.1472-8206.1987.tb00581.x

24. FDA. Highlights of prescribing informationfor Remeron® (mirtazapine). 2020. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/020415s029,%20021208s019lbl.pdf (accessed 10.06.2022).