Оценка фармакокинетических параметров, безопасности и переносимости препарата Веспирейт® при его однократном и многократном приемах: результаты клинического исследования I фазы

Цель исследования – оценка фармакокинетических параметров, безопасности и переносимости препарата Веспирейт^® (МНН: буспирон), таблетки с пролонгированным высвобождением, 15 мг (АО «Валента Фарм», Россия), разрабатываемого в качестве препарата для лечения функционального головокружения, у здоровых добровольцев при однократном приеме внутрь в дозах 15 и 30 мг натощак или после приема пищи и многократном приеме в суточной дозе 15 мг.

Материал и методы. АО «Валента Фарм» было проведено открытое трехэтапное рандомизированное перекрестное с двумя периодами сравнительное клиническое исследование препарата Веспирейт^®. На этапах 1 и 2 проводился скрининг здоровых добровольцев и рандомизация их на две равных группы (группа 1 и группа 2), а также распределение участников в группу 3. Затем на этапе 1 здоровые добровольцы (n=24) принимали препарат Веспирейт^® однократно в дозе 15 мг натощак или после еды, на этапе 2 добровольцы (n=24) принимали Веспирейт^® однократно в дозе 30 мг натощак или после еды. Этап 3 был проведен с участием 18 добровольцев как нерандомизированное несравнительное исследование с приемом Веспирейта в дозе 15 мг натощак 1 раз в сутки в течение 5 дней. В ходе исследования у каждого добровольца выполнялись отборы крови для определения концентрации исследуемых веществ в плазме крови с последующим расчетом их фармакокинетических параметров. Количественное определение буспирона и двух его метаболитов – 6-гидроксибуспирона (6-ОH-бус) и 1-(2-пиримидинил)-пиперазина (1-ПП) – проводили валидированным методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным массспектрометрическим детектированием. Во время исследования также оценивались переносимость и безопасность: регистрировались нежелательные явления, показатели жизненно важных функций, лабораторные показатели, параметры электрокардиограммы.

Результаты. При однократном приеме исследуемого препарата Веспирейт^®, таблетки с пролонгированным высвобождением, в дозе 15 мг здоровыми добровольцами после приема пищи по сравнению с приемом натощак наблюдалось повышение относительной биодоступности и относительной степени всасывания буспирона, сопровождавшееся увеличением AUC_0–t и C_max буспирона в 1,5 и 2,5 раза соответственно. Также отмечалось увеличение C_max 6-ОH-бус в 1,4 раза и C_max 1-ПП в 1,2 раза. Прием пищи не оказывал влияния на AUC_0–t 6-ОH-бус и 1-ПП. При однократном приеме исследуемого препарата в дозе 30 мг после приема пищи по сравнению с приемом натощак наблюдалось повышение относительной биодоступности и относительной степени всасывания буспирона, сопровождавшееся увеличением AUC_0–t и C_max в 1,5 и 2,1 раза соответственно. Также отмечалось увеличение C_max 6-ОH-бус в 1,2 раза. Прием пищи не оказывал влияния на AUC_0–t 6-ОH-бус, а также на AUC_0–t и C_max 1-ПП. При многократном приеме кумуляции буспирона и его метаболитов не отмечалось.

Заключение. В исследовании установлены значения фармакокинетических параметров нового лекарственного препарата Веспирейт^® в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия при его однократном приеме натощак и после еды, а также при его многократном приеме. Показаны его отличия и преимущества по сравнению с препаратами буспирона в форме таблеток немедленного высвобождения: более высокая относительная биодоступность буспирона с уменьшением межиндивидуальных различий биодоступности и C_max, более стабильная плазменная концентрация буспирона со сниженными пиковыми уровнями действующего вещества и метаболита 1-ПП, увеличение в 1,2 раза AUC_0–∞, увеличение в 2 раза Т_1/2 и увеличение в 2 раза степени ретардации (MRT) для буспирона, увеличение в 1,4 раза C_max и MRT 6-ОH-бус, снижение AUC_0–∞, AUC_0–t и Т_1/2 метаболита 1-ПП и уменьшение отношения концентрации 1-ПП к концентрации буспирона и к 6-ОH-бус. Продемонстрирован благоприятный профиль безопасности препарата Веспирейт^®.

1. Gammans RE, Westrick ML, Shea JP, et al. Pharmacokinetics of buspirone in elderly subjects. J Clin Pharmacol. 1989 Jan;29(1):72-8. doi: 10.1002/j.1552-4604.1989.tb03240.x

2. Mezher AW, McKnight CA, Caplan JP. Buspirone Abuse: No Safe Haven. Psychosomatics. 2019 Sep-Oct;60(5):534-35. doi: 10.1016/j.psym.2018.12.008. Epub 2018 Dec 23.

3. Temple DL Jr, Yevich JP, New JS. Buspirone: chemical profile of a new class of anxioselective agents. J Clin Psychiatry. 1982 Dec;43(12 Pt 2):4-10.

4. Jones BDM, Husain MI. Tranquilizer/ Anxiolytics: Buspirone. In: Riederer P, Laux G, Nagatsu T, Le W, Riederer C (eds). NeuroPsychopharmacotherapy. Springer, Cham; 2021. doi: 10.1007/978-3-319-56015-1_160-1

5. Sramek JJ, Hong WW, Hamid S, et al. Meta-analysis of the safety and tolerability of two dose regimens of buspirone in patients with persistent anxiety. Depress Anxiety. 1999;9(3):131-4.

6. Bandelow B, Michaelis S, Wedekind D. Treatment of anxiety disorders. Dialogues Clin Neurosci. 2017 Jun;19(2):93-107. doi: 10.31887/DCNS.2017.19.2/bbandelow

7. Jajoo HK, Mayol RF, LaBudde JA, Blair IA. Metabolism of the antianxiety drug buspirone in human subjects. Drug Metab Dispos. 1989 Nov-Dec;17(6):634-40.

8. Norman S. The uses of buspirone in psychiatry. J Clin Psychiatry. 1994;12(1):3-10.

9. Garakani A, Murrough JW, Freire RC, et al. Pharmacotherapy of Anxiety Disorders: Current and Emerging Treatment Options. Front Psychiatry. 2020 Dec 23;11:595584. doi: 10.3389/fpsyt.2020.595584

10. Mayol RF, Adamson DS, Gammans RE,LaBudde JA. Pharmacokinetics and disposition of 14C-buspirone HCl after intravenous and oral dosing in man. Clin Pharmacol Ther. 1985;37:210.

11. Loane C, Politis M. Buspirone: what is it allabout? Brain Res. 2012 Jun 21;1461:111-8. doi: 10.1016/j.brainres.2012.04.032. Epub 2012 Apr 24.

12. Caccia S, Vigano GL, Mingardi G, et al.Clinical pharmacokinetics of oral buspirone in patients with impaired renal function. Clin Pharmacokinet. 1988 Mar;14(3):171-7. doi: 10.2165/00003088-198814030-00005

13. Gammans RE, Mayol RF, LaBudde JA.Metabolism and disposition of buspirone. Am J Med. 1986 Mar 31;80(3B):41-51. doi: 10.1016/0002-9343(86)90331-1

14. Physician’s Desk Reference. 45th ed. Montvale, NJ: Medical Economics Company; 1991.

15. Caccia S, Conti I, Vigano G, Garattini S.1-(2-Pyrimidinyl)-piperazine as active metabolite of buspirone in man and rat. Pharmacology. 1986;33(1):46-51. doi: 10.1159/000138199

16. Bianchi G, Garattini S. Blockade of alpha2-adrenoceptors by 1-(2-pyrimidinyl)-piperazine (PmP) in vivo and its relation to the activity of buspirone. Eur J Pharmacol. 1988 Mar 15;147(3):343-50. doi: 10.1016/0014-2999(88)90167-7

17. Sakr A, Andheria M. Pharmacokinetics of buspirone extended-release tablets: a single-dose study. J Clin Pharmacol. 2001 Jul;41(7):783-9. doi: 10.1177/00912700122010582

18. Sakr A, Andheria M. A comparative multidose pharmacokinetic study of buspirone extended-release tablets with a reference immediate-release product. J Clin Pharmacol. 2001 Aug;41(8):886-94. doi: 10.1177/00912700122010681

19. Открытое, трехэтапное исследование переносимости, безопасности и фармакокинетических параметров препарата Буспирон, таблетки с пролонгированным высвобождением, 15 мг (АО «Валента Фарм», Россия) при однократном применении с изучением фактора приема пищи и многократном применении у здоровых добровольцев. Протокол исследования № BUSP-01-01-2018. Отчет о результатах клинического исследования. Версия от 18.06.2019.

20. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry: “Food-effect bioavailability and fed bioequivalence studies”. Rockville, MD: U.S. Food and Drug Administration; 2002.

21. BuSpar® (Bristol-Myers Squibb Company, USA). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Drug label, revised November 2010. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/018731s051lbl.pdf (accessed 01.09.2018).

22. Goa KL, Ward A. Buspirone. A preliminaryreview of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. Drugs. 1986 Aug;32(2):114-29. doi: 10.2165/00003495198632020-00002

23. Study report: a randomized, open label,three-treatment, three-period, three-sequence, crossover, pilot, comparative bioavailability study of buspirone 15 mg sustained release tablets [two different formulations – VPH016100 and VPH016101] of JSC Valenta Pharmaceuticals, Russia and three tablets of Buspin tablet [buspirone] 5 mg of Intas Pharmaceuticals, India, in healthy adult subjects under fasting condition. Version No.: 6.0, Date: 16-Dec-2015.

24. Goldberg HL, Finnerty R. Comparison of buspirone in two separate studies. J Clin Psychiatry. 1982 Dec;43(12 Pt 2):87-91.

25. Gammans RE, Mayol RF, Mackenthun AV,Sokya LF. The relationship between buspirone bioavailability and dose in healthy subjects. Biopharm Drug Dispos. 1985 Apr-Jun;6(2):139-45. doi: 10.1002/bdd.2510060205

26. Проспективное двухэтапное мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах по оценке эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики лекарственного препарата Буспирон, таблетки с пролонгированным высвобождением, 15 мг (АО «Валента Фарм», Россия), при его применении у пациентов с синдромом вегетативной дисфункции, сопровождающимся головокружением. Протокол исследования № БУСП-02-02-2019. Отчет о клиническом исследовании 21.01.2020.

27. Mahmood I, Sahajwalla C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of buspirone, an anxiolytic drug. Clin Pharmacokinet. 1999 Apr;36(4):277-87. doi: 10.2165/00003088199936040-00003

28. Product monograph – Buspirone (buspirone hydrochloride tablets, USP, 5 mg and 10 mg). Pharmascience Inc.; 2016.

29. Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Спитомин®, таблетки 5 мг и 10 мг.