Глионейрональный апоптоз и нейровоспаление при фармакорезистентной височной эпилепсии

Изучение глионейронального апоптоза и нейровоспаления крайне важно для понимания причин развития эпилепсии. В настоящее время основное внимание уделяется нейрональному апоптозу и отдельным аспектам нейровоспаления, в то время как апоптоз глии остается малоизученным.
Цель исследования – оценить нейрональный и глиальный апоптоз в сопряжении с нейровоспалением в области эпилептического очага у пациентов с фокальной фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ).
Материал и методы. Изучены биоптаты коры и белого вещества височной доли головного мозга от 30 пациентов с фокальной ФРЭ, обусловленной фокальной кортикальной дисплазией. Оценены патологические изменения и структурные признаки апоптоза, уровни апоптотических и провоспалительных факторов, таких как каспаза-3, каспаза-9, FAS, FAS-лиганд (FAS-L), фактор некроза опухоли α (ФНОα), p53, ядерный фактор κB (NF-κB). Использованы гистологические методы, трансмиссионная электронная микроскопия (ТЭМ), иммуногистохимическое исследование (ИГХ) и вестерн-блот (ВБ). Группу сравнения составил 21 человек без эпилепсии и поражения головного мозга.
Результаты. ИГХ выявила экспрессию активной каспазы-3 в единичных нейронах (20% случаев) и в глиоцитах коры головного мозга и белого вещества (100% случаев) у пациентов с ФРЭ. При ТЭМ ультраструктурные признаки апоптоза обнаружены во всех случаях в нейронах и олигодендроцитах. ВБ эпилептического очага показал повышенную экспрессию факторов апоптоза каспазы-9, FAS, p53 и провоспалительных факторов ФНОα, NF-κB.
Заключение. Полученные результаты указывают на наличие сопряженных процессов апоптоза и нейровоспаления при ФРЭ. Показано активное участие апоптоза глии в эпилептогенезе. Oсновную часть апоптотической глии составляют олигодендроциты, что объясняет известный феномен повреждения миелина при эпилепсии. Наряду с апоптозом нейронов, олигодендроцитарный апоптоз совместно с нейровоспалением формирует самоподдерживающийся патологический очаг, что способствует прогрессированию заболевания и возникновению рецидивов.

1. Gidal BE, Ferry J, Reyderman L, et al. Use of extended-release and immediate-release anti-seizure medications with a long half-life to improve adherence in epilepsy: A guide for clinicians. Epilepsy Behav. 2021 Jul;120:107993. doi:10.1016/j.yebeh.2021.107993

2. Junhong W, Jiyuan L, Wei J, et al. Valproic acid-induced encephalopathy: A review of clinical features, risk factors, diagnosis, and treatment. Epilepsy Behav. 2021 May;120:107967. doi:10.1016/j.yebeh.2021.10796

3. Одинцова ГВ, Курабаев АК, Нездоровина ВГ. Хирургическое лечение височной эпилепсии: проблемы и эффективность (на примере клинического случая). Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017;9(2):41-9. doi:10.17749/2077-8333.2017.9.2.041-049

4. Schmeiser B, Wagner K, Schulze-Bonhage A, et al. Treatment of Mesiotemporal Lobe Epilepsy: Which Approach is Favorable? Neurosurgery. 2017 Dec;81(6):992-1004. doi:10.1093/neuros/nyx138

5. Sazhina TA, Sitovskaya DA, Zabrodskaya YM, et al. Functional Imbalance of Glutamate- and GABAergic Neuronal Systems in the Pathogenesis of Focal DrugResistant Epilepsy in Humans. Bull Exp Biol Med. 2020 Feb;168(4):529-32. doi:10.1007/s10517-020-04747-3

6. Sloviter RS. Progress on the issue of excitotoxic injury modifi cation vs. real neuroprotection; implications for post-traumatic epilepsy. Neuropharmacology. 2011 OctNov;61(5-6):1048-50. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.07.038

7. Cоколова ТВ, Забродская ЮМ, Парамонова НМ и др. Апоптоз клеток головного мозга в эпилептических очагах при фармакорезистентной височной эпилепсии. Трансляционная медицина. 2017;4(6):22-33. doi:10.18705/2311-4495-2017-4-6-22-33

8. Bedner P, Dupper A, Huttmann K, et al. Astrocyte uncoupling as a cause of human temporal lobe epilepsy. Brain. 2015 May;138(5):1208-22. doi:10.1093/brain/awv067

9. Narkilahti S, PirttilК TJ, Lukasiuk K, et al. Expression and activation of caspase 3 following status epilepticus in the rat. Eur J Neurosci. 2003 Sep;18(6):1486-96. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02874.x

10. Luo X, Li Z, Zhao J, et al. Fyn gene silencing reduces oligodendrocytes apoptosis through inhibiting ERK1/2 phosphorylation in epilepsy. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2020 Dec;48(1):298-304. doi:10.1080/21691401.2019.1671428

11. Henshall DC, Engel T. Contribution of apoptosis-associated signaling pathways to epileptogenesis: lessons from Bcl-2 family knockouts. Front Cell Neurosci. 2013 Jul;7:110. doi:10.3389/fncel.2013.00110

12. Henshall DC, Simon RP. Epilepsy and apoptosis pathways. J Cereb Blood Flow Metab. 2005 Dec;25(12):1557-72. doi:10.1038/sj.jcbfm.9600149

13. Litovchenko AV, Zabrodskaya YuM, Sitovskaya DA, et al. Markers of neuroinflammation and apoptosis in the temporal lobe of patients with drug-resistent epilepsy. J Evol Biochem Phys. 2021 Sep;57(5):1040-49. doi:10.1134/S0022093021050069

14. Engel T, Henshall DC. Apoptosis, Bcl-2 family proteins and caspases: the ABCs of seizure-damage and epileptogenesis. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2009 Mar;1(2):97-115.

15. Xu D, Robinson AP, Ishii T, et al. Peripherally derived T regulatory and γδ T cells have opposing roles in the pathogenesis of intractable pediatric epilepsy. J Exp Med. 2018 Apr;215(4):1169-86. doi:10.1084/jem.20171285

16. Hu X, Wang JY, Gu R, et al. The relationship between the occurrence of intractable epilepsy with glial cells and myelin sheath – an experimental study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016 Nov;20(21):4516-24.

17. Lapato AS, Szu JI, Hasselmann JPC, et al. Chronic demyelination-induced seizures. Neuroscience. 2017 Mar;27:409-22. doi:10.1016/j.neuroscience.2017.01.035

18. Ситовская ДА, Забродская ЮМ, Соколова ТВ и др. Структурная гетерогенность эпилептических очагов при локальной фармакорезистентной эпилепсии. Архив патологии. 2020;82(6):5-15. doi:10.17116/patol2020820615

19. Luo Y, Hu O, Zhang Q, et al. Alterations in hippocampal myelin and oligodendrocyte precursor cells during epileptogenesis. Brain Res. 2015 Nov;1627:154-64. doi:10.1016/j.brainres.2015.09.027

20. Гайкова ОН, Суворов АВ, Парамонова НМ. Значение повреждения белого вещества головного мозга в патогенезе локально обусловленной эпилепсии. Российский нейрохирургический журнал им. проф. А.Л. Поленова. 2011;3(1):19-24.

21. Kiray H, Lindsay SL, Hosseinzadeh S, et al. The multifaceted role of astrocytes in regulating myelination. Exp Neurol. 2016 Sep;283:541-9. doi:10.1016/j.expneurol.2016.03.009

22. Greene LA, Liu DX, Troy CM, et al. Cell cycle molecules define a pathway required for neuron death in development and disease. Biochim. Biophys. Acta. 2007 Apr;1772(4):392-401. doi:10.1016/j.bbadis.2006.12.003

23. Mussbacher M, Salzmann M, Brostjan C, et al. Cell Type-Specific Roles of NF-κB Linking Inflammation and Thrombosis. Front Immunol. 2019 Feb;10:85. doi:10.3389/fimmu.2019.00085

24. Perez-Figueroa E, Alvarez-Carrasco P, Ortega E, et al. Neutrophils: many ways to die. Front Immunol. 2021 Mar;12:631821. doi:10.3389/fimmu.2021.631821

25. Cергеева СП, Савин АА, Литвицкий ПФ. Роль системы Fas в патогенезе ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2016;116(3):3-8. doi:10.17116/jnevro2016116323-8

26. Rana A, Musto AE. The role of inflammation in the development of epilepsy. J Neuroinflam. 2018 May;15(1):144. doi:10.1186/s12974-018-1192-7

27. Lavrik IN, Krammer PH. Regulation of CD95/Fas signaling at the DISC. Cell Death Differ. 2012 Jan;19(1):36-41. doi:10.1038/cdd.2011.155

28. Prescott JA, Mitchell JP, Cook SJ. Inhibitory feedback control of NF-κB signalling in health and disease. Biochem J. 2021 Jul;478(13):2619-64. doi:10.1042/BCJ20210139