Рекомбинантные ботулотоксины как новый этап развития ботулинотерапии. Возможности и перспективы применения в неврологической практике

В настоящее время известно восемь природных серотипов ботулинического нейротоксина (БНТ-A–G, -X). Механизм действия всех серотипов БНТ заключается в пресинаптической блокаде транспортных белков SNARE (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor [NSF] Attachment Protein Receptor), в результате которой нарушается выброс ацетилхолина в синаптическую щель и происходит блок нервно-мышечной передачи.
Каждый серотип ботулотоксина селективно связывается со «своим» рецептором пресинаптической мембраны и вызывает расщепление «своего» SNARE-белка. Эти различия определяют нейрональную специфичность и активность ботулотоксинов, что приводит к их уникальным фармакологическим свойствам, таким как активность, продолжительность действия и время до начала действия.
В мировой клинической практике разрешено применение только двух серотипов БНТ (А и В), однако в последние годы проводится большое количество исследований эффективности и безопасности применения других серотипов БНТ (E, C, F), разрабатываются технологии, позволяющие изменить их природные свойства.
Одним из показаний для применения ботулинотерапии в неврологии является коррекция постинсультной спастичности. В настоящее время с этой целью применяют БНТ-А, клиническое улучшение после инъекций которого наступает через 2 нед, терапевтический эффект сохраняется в течение 3 мес, а далее симптомы спастичности вновь нарастают, что ухудшает качество жизни пациентов и снижает возможности медицинской реабилитации. Применение с этой целью быстродействующих рекомбинантных ботулотоксинов могло бы помочь преодолеть данный недостаток терапии БНТ-А.
Также в настоящее время при поддержке компании IPSEN проводится исследование LANTIMA по оценке профиля безопасности и уровня эффективности применения модифицированного рекомбинантного ботулинического токсина типа АВ в лечении спастичности верхних конечностей у взрослых.

1. Dressler D. Botulinum toxin drugs: brief history and outlook. J Neural Transm (Vienna). 2016 Mar;123(3):277-9. doi:10.1007/s00702-015-1478-1. Epub 2015 Nov 11.

2. Jankovic J. Botulinum toxin: State of the art. Mov Disord. 2017 Aug;32(8):1131-8. doi:10.1002/mds.27072. Epub 2017 Jun 22.

3. Супотницкий МВ. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. Москва: Вузовская книга; 2000. Доступно по ссылке: https://www.supotnitskiy.ru/book/book1-1-5.htm (дата обращения 10.08.2022).

4. Chen S. Clinical Uses of Botulinum Neurotoxins: Current Indications, Limitations and Future Developments. Toxins. 2012;4(10):913-39. doi:10.3390/toxins4100913

5. Peck MW, Smith TJ, Anniballi F, et al. Historical Perspectives and Guidelines for Botulinum Neurotoxin Subtype Nomenclature. Toxins (Basel). 2017;9(1):38. doi:10.3390/toxins9010038

6. Masuyer G, Zhang S, Barkho S, et al. Structural characterisation of the catalytic domain of botulinum neurotoxin X-high activity and unique substrate specificity. Sci Rep. 2018 Mar 14;8(1):4518. doi:10.1038/s41598-018-22842-4

7. Rossetto O, Pirazzini M, Montecucco C. Botulinum neurotoxins: genetic, structural and mechanistic insights. Nat Rev Microbiol. 2014;12(8):535-49. doi:10.1038/nrmicro3295

8. Орлова ОР. Возможности и перспективы использования ботулотоксина в клинической практике. Русский медицинский журнал. 2006;14(23):3-10. Доступно по ссылке: https://paininfo.ru/articles/rmj/788.html (дата обращения 10.08.2022).

9. Mtui EP, Gruener G, Dockery P. Fitzgerald's Clinical Neuroanatomy and Neuroscience. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016. P. 85-101.

10. Dolly JO, Lawrence GW, Meng J, et al. Neuro-exocytosis: botulinum toxins as inhibitory probes and versatile therapeutics. Curr Opin Pharmacol. 2009;9(3):326-35. doi:10.1016/j.coph.2009.03.004

11. Montecucco C, Papini E, Schiavo G. Bacterial protein toxins penetrate cells via a fourstep mechanism. FEBS Lett. 1994;346(1):92-8. doi:10.1016/0014-5793(94)00449-8

12. Dressler D. Pharmakologie der Botulinumtoxinmedikamente [Pharmacology of botulinum toxin drugs]. HNO. 2012 Jun;60(6):496-502 (In Germ.). doi:10.1007/s00106-012-2494-1

13. Schiavo G, Matteoli M, Montecucco C. Neurotoxins affecting neuroexocytosis. Physiol Rev. 2000 Apr;80(2):717-66. doi:10.1152/physrev.2000.80.2.717

14. Binz T, Rummel A. Cell entry strategy of clostridial neurotoxins. J Neurochem. 2009 Jun;109(6):1584-95. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06093.x. Epub 2009 Apr 28.

15. Dong M, Yeh F, Tepp WH, et al. SV2 is the protein receptor for botulinum neurotoxin A. Science. 2006 Apr 28;312(5773):592-6. doi:10.1126/science.1123654. Epub 2006 Mar 16.

16. Pirazzini M, Rossetto O, Eleopra R, et al. Botulinum Neurotoxins: Biology, Pharmacology, and Toxicology. Pharmacol Rev. 2017;69(2):200-35. doi:10.1124/pr.116.012658

17. Dong M, Richards DA, Goodnough MC, et al. Synaptotagmins I and II mediate entry of botulinum neurotoxin B into cells. J Cell Biol. 2003;162(7):1293-303. doi:10.1083/jcb.200305098

18. Donald S, Elliott M, Gray B, et al. A comparison of biological activity of commercially available purified native botulinum neurotoxin serotypes A1 to F1 in vitro, ex vivo, and in vivo. Pharmacol Res Perspect. 2018;6(6):e00446. doi:10.1002/prp2.446

19. Tsai YC, Maditz R, Kuo CL, et al. Targeting botulinum neurotoxin persistence by the ubiquitin-proteasome system. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(38):16554-9. doi:10.1073/pnas.1008302107

20. Wang J, Zurawski TH, Meng J, et al. A dileucine in the protease of botulinum toxin A underlies its long-lived neuroparalysis: transfer of longevity to a novel potential therapeutic. J Biol Chem. 2011;286(8):6375-85. doi:10.1074/jbc.m110.181784

21. Артеменко АР, Куренков АЛ. Ботулинический токсин: вчера, сегодня, завтра. Нервно-мышечные болезни. 2013;(2):6-19. Доступно по ссылке: https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/44/40 (дата обращения 10.08.2022).

22. Fonfria E, Maignel J, Lezmi S, et al. The Expanding Therapeutic Utility of Botulinum Neurotoxins. Toxins (Basel). 2018;10(5):208. doi:10.3390/toxins10050208

23. Bentivoglio AR, Del Grande A, Petracca M, et al. Clinical differences between botulinum neurotoxin type A and B. Toxicon. 2015;107(Pt A):77-84. doi:10.1016/j.toxicon.2015.08.001

24. Ginsberg D. The epidemiology and pathophysiology of neurogenic bladder. Am J Manag Care. 2013;19(10 Suppl):s191-6.

25. Королев АА. К вопросу о ботулинотерапии постинсультного спастического пареза: механизмы действия ботулотоксина, алгоритм восстановительного лечения. Лечащий врач. 2012;(2):78-84. Доступно по ссылке: https://www.lvrach.ru/2012/02/15435355 (дата обращения 10.08.2022).

26. Spasticity in adults: management using botulinum toxin. National guidelines. London: RCP; 2018. Available from: https://www.kcl.ac.uk/cicelysaunders/attachments/spasticity-in-adults-managment-usingbotulinum-toxin.pdf

27. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых. Клинические рекомендации. Москва: Минздрав России; 2021. Доступно по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/171_2 (дата обращения 10.08.2022).

28. Datta Gupta A, Visvanathan R, Cameron I, et al. Efficacy of botulinum toxin in modifying spasticity to improve walking and quality of life in post-stroke lower limb spasticity – a randomized double-blind placebo controlled study. BMC Neurol. 2019;19(1):96. doi:10.1186/s12883-019-1325-3

29. Eleopra R, Rinaldo S, Montecucco C, et al. Clinical duration of action of different botulinum toxin types in humans. Toxicon. 2020;179:84-91. doi:10.1016/j.toxicon.2020.02.020

30. Yoelin SG, Dhawan SS, Vitarella D, et al. Safety and Efficacy of EB-001, a Novel Type E Botulinum Toxin, in Subjects with Glabellar Frown Lines: Results of a Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled, AscendingDose Study. Plast Reconstr Surg. 2018;142(6):847e-855e. doi:10.1097/PRS.0000000000005029

31. Webb RP. Engineering of Botulinum Neurotoxins for Biomedical Applications. Toxins (Basel). 2018;10(6):231. doi:10.3390/toxins10060231

32. Tao L, Peng L, Berntsson RP, et al. Engineered botulinum neurotoxin B with improved efficacy for targeting human receptors. Nat Commun. 2017;8(1):53. doi:10.1038/s41467-017-00064-y

33. Raphael BH, Choudoir MJ, Luquez C, et al. Sequence diversity of genes encoding botulinum neurotoxin type F. Appl Environ Microbiol. 2010;76(14):4805-12. doi:10.1128/aem.03109-09

34. Burgin D, Perier C, Hackett G, et al. New Modified Recombinant Botulinum Neurotoxin Type F with Enhanced Potency. Toxins (Basel). 2021;13(12):834. doi:10.3390/toxins13120834

35. Weisemann J, Krez N, Fiebig U, et al. Generation and Characterization of Six Recombinant Botulinum Neurotoxins as Reference Material to Serve in an International Proficiency Test. Toxins (Basel). 2015;7(12):5035-54. doi:10.3390/toxins7124861

36. Rasetti-Escargueil C, Popoff MR. Engineering Botulinum Neurotoxins for Enhanced Therapeutic Applications and Vaccine Development. Toxins (Basel). 2020 Dec 22;13(1):1. doi:10.3390/toxins13010001

37. Fonfria E, Elliott M, Beard M, et al. Engineering Botulinum Toxins to Improve and Expand Targeting and SNARE Cleavage Activity. Toxins (Basel). 2018 Jul 4;10(7):278. doi:10.3390/toxins10070278

38. Hooker A, Palan S, Beard M. Recombinant botulinum neurotoxin serotype A1 (SXN102342): Protein engineering and process development. Toxicon. 2016;123:40. doi:10.1016/j.toxicon.2016.11.113

39. Perier C, Martin V, Cornet S, et al. Recombinant botulinum neurotoxin serotype A1 in vivo characterization. Pharmacol Res Perspect. 2021;9(5):e00857. doi:10.1002/prp2.857

40. Keith F, John C. Targeted secretion inhibitors-innovative protein therapeutics. Toxins (Basel). 2010 Dec;2(12):2795-815. doi:10.3390/toxins2122795. Epub 2010 Dec 3.

41. Pons L, Vilain C, Volteau M, et al. Safety and pharmacodynamics of a novel recombinant botulinum toxin E (rBoNT-E): Results of a phase 1 study in healthy male subjects compared with abobotulinumtoxinA (Dysport®). J Neurol Sci. 2019;407:116516. doi:10.1016/j.jns.2019.116516

42. Eleopra R, Tugnoli V, Rossetto O, et al. Different time courses of recovery after poisoning with botulinum neurotoxin serotypes A and E in humans. Neurosci Lett. 1998 Nov 13;256(3):135-8. doi:10.1016/s0304-3940(98)00775-7

43. Jacinto J, Varriale P, Pain E, et al. Patient Perspectives on the Therapeutic Profile of Botulinum Neurotoxin Type A in Spasticity. Front Neurol. 2020 May 7;11:388. doi:10.3389/fneur.2020.00388. Erratum in: Front Neurol. 2020 Dec 17;11:629181.

44. A Study to Assess the Safety and Efficacy of IPN10200 of in Adult Participants with Upper Limb Spasticity (LANTIMA). Available from: https://clinicaltrials.gov