Клинико-генетические ассоциации гена циркадного ритма CLOCK и депрессивных расстройств у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя в период воздержания от его приема

Около 20% пациентов с депрессией имеют диагноз зависимости от алкоголя, а лица, зависимые от алкоголя, подвержены более высокому риску развития депрессии. Ряд авторов указывают на взаимосвязь активности гена CLOCK как с аффективными нарушениями, так и с расстройствами употребления/зависимости от алкоголя; в частности, вариации гена CLOCK на доказательном уровне связывают депрессию и стресс.

Цель исследования – установить клинико-генетические ассоциации гена циркадного ритма CLOCK и депрессивных расстройств в периоде воздержания у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя.

Пациенты и методы. В период с июня 2019 г. по декабрь 2022 г. проводилось обследование 402 пациентов (средний возраст – 42,47±7,5 года), проходивших амбулаторное наблюдение в наркологическом диспансере не ранее 1 мес и не позднее 2 мес после выписки из стационара. У всех пациентов был диагностирован синдром зависимости от алкоголя средней стадии, фаза ранней ремиссии. В зависимости от наличия на момент обследования эпизода депрессии были сформированы основная группа (пациенты с депрессивным расстройством; n=128) и группа сравнения (пациенты без депрессивного расстройства; n=274). Проведено клиническое интервьюирование всех обследуемых, психометрическое исследование с помощью Шкалы Монтгомери–Асберга для оценки депрессии (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS). У всех испытуемых были взяты образцы венозной крови в количестве 10 мл для молекулярно-генетического и биохимического исследования.

Результаты и обсуждение. Обнаружены корреляционные взаимосвязи между носительством генотипа ТТ гена CLOCK у пациентов с алкогольной зависимостью и сопутствующей клинической депрессией. Носительство генотипа ТТ гена CLOCK предположительно связано с преобладанием следующих симптомов депрессии, которые продемонстрировали статистически значимые различия: снижение аппетита, нарушение концентрации внимания, апатия, – а также с более высоким общим баллом по шкале депрессии MADRS. Установленная ассоциация между геном CLOCK и депрессией у лиц с зависимостью от алкоголя может рассматриваться как фактор уязвимости в отношении развития депрессии у пациентов с основным заболеванием – синдромом алкогольной зависимости.

Заключение. Ген CLOCK ассоциирован с развитием депрессии у пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя. Для носителей генотипа ТТ гена CLOCK (rs1801260) в большей степени, чем для носителей других генотипов, характерны развитие коморбидной депрессии, а также преобладание таких клинических симптомов, как снижение аппетита, нарушение концентрации внимания, апатия, и более высокий общий балл по шкале депрессии MADRS. 

1. McHugh RK, Weiss RD. Alcohol use disorder and depressive disorders. Alcohol Res. 2019 Jan 1;40(1):arcr.v40.1.01. doi: 10.35946/arcr.v40.1.01. eCollection 2019 Oct 21.

2. Leclercq S, Le Roy T, Furgiuele S, et al. Gut microbiota-induced changes in β-Hydroxybutyrate metabolism are linked to altered sociability and depression in alcohol use disorder. Cell Rep. 2020 Oct 13;33(2):108238. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108238

3. Choi KW, Na EJ, Hong JP, et al. Alcohol-induced disinhibition is associated with impulsivity, depression, and suicide attempt: a nationwide community sample of Korean adults. J Affect Disord. 2018 Feb;227:323-9. doi: 10.1016/j.jad.2017.11.001. Epub 2017 Nov 3.

4. Ефремов ИС, Асадуллин АР, Добродеева ВС и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов (HTR2A, MTNR1A, MTNR1B, CLOCK, DRD2) и бессонницы при синдроме зависимости от алкоголя. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(5):34-9. doi: 10.14412/2074-2711-2021-5-34-39.

5. McClung CA, Sidiropoulou K, Vitaterna M, et al. Regulation of dopaminergic transmission and cocaine reward by the Clock gene. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jun 28;102(26):9377-81. doi: 10.1073/pnas.0503584102. Epub 2005 Jun 20.

6. Umemura Y, Koike N, Tsuchiya Y, et al. Circadian key component CLOCK/BMAL1 interferes with segmentation clock in mouse embryonic organoids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Jan 4;119(1):e2114083119. doi: 10.1073/pnas.2114083119

7. Roenneberg T, Wirz-Justice A, Merrow M. Life between clocks: daily temporal patterns of human chronotypes. J Biol Rhythms. 2003 Feb;18(1):80-90. doi: 10.1177/0748730402239679

8. Mendoza J, Vanotti G. Circadian neurogenetics of mood disorders. Cell Tissue Res. 2019 Jul;377(1):81-94. doi: 10.1007/s00441-019-03033-7. Epub 2019 May 10.

9. Gyorik D, Eszlari N, Gal Z, et al. Every Night and Every Morn: Effect of Variation in CLOCK Gene on Depression Depends on Exposure to Early and Recent Stress. Front Psychiatry. 2021 Aug 26;12:687487. doi: 10.3389/fpsyt.2021.687487. eCollection 2021.

10. Davidson J, Turnbull CD, Strickland R, et al. The Montgomery-Asberg Depression Scale: reliability and validity. Acta Psychiatr Scand. 1986 May;73(5):544-8. doi: 10.1111/j.1600-0447.1986.tb02723.x

11. Ferrer A, Costas J, Gratacos M, et al. Clock gene polygenic risk score and seasonality in major depressive disorder and bipolar disorder. Genes Brain Behav. 2020 Nov;19(8):e12683. doi: 10.1111/gbb.12683. Epub 2020 Jul 26.

12. Webb IC. Circadian rhythms and substance abuse: chronobiological considerations for the treatment of addiction. Curr Psychiatry Rep. 2017 Feb;19(2):12. doi: 10.1007/s11920- 017-0764-z

13. Hisler GC, Rothenberger SD, Clark DB, et al. Is there a 24-hour rhythm in alcohol craving and does it vary by sleep/circadian timing? Chronobiol Int. 2021 Jan;38(1):109-21. doi: 10.1080/07420528.2020.1838532. Epub 2020 Nov 9.

14. Partonen T. Clock genes in human alcohol abuse and comorbid conditions. Alcohol. 2015 Jun;49(4):359-65. doi: 10.1016/j.alcohol.2014.08.013. Epub 2015 Jan 16.

15. Forsyth CB, Voigt RM, Burgess HJ, et al. Circadian rhythms, alcohol and gut interactions. Alcohol. 2015 Jun;49(4):389-98. doi: 10.1016/j.alcohol.2014.07.021. Epub 2014 Nov 14.

16. McCarthy MJ, Nievergelt CM, Kelsoe JR, et al. A survey of genomic studies supports association of circadian clock genes with bipolar disorder spectrum illnesses and lithium response. PLoS One. 2012;7(2):e32091. doi: 10.1371/journal.pone.0032091. Epub 2012 Feb 22.

17. Gonda X, Petschner P, Eszlari N, et al. Genetic variants in major depressive disorder: From pathophysiology to therapy. Pharmacol Ther. 2019 Feb;194:22-43. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.09.002. Epub 2018 Sep 4.

18. Ma HY, Liu ZF, Xu YF, et al. The association study of CLOCK gene polymorphisms with antidepressant effect in Chinese with major depressive disorder. Per Med. 2019 Mar;16(2):115-22. doi: 10.2217/pme-2018-0123. Epub 2018 Dec 20.

19. Garriock HA, Kraft JB, Shyn SI, et al. A genomewide association study of citalopram response in major depressive disorder. Biol Psychiatry. 2010 Jan 15;67(2):133-8. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.08.029