Свободная циркулирующая микроРНК как потенциальный диагностический маркер при рассеянном склерозе

Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ), которая омывает всю центральную нервную систему и часто находится в прямом контакте с участком повреждения, может служить ценным источником биомаркеров различных состояний нервной системы. В то же время известно, что микроРНК – малые некодирующие РНК, участвующие в процессе посттранскрипционной регуляции экспрессии белок-кодирующих генов, – присутствуют в ЦСЖ и могут рассматриваться в качестве потенциальных маркеров. В настоящее время в литературе опубликовано несколько исследований, посвященных оценке различий концентрации микроРНК в ЦСЖ больных рассеянным склерозом (РС) и пациентов с другими неврологическими заболеваниями (ДНЗ), а также возможности использования микроРНК в качестве прогностических маркеров для оценки вероятности перехода радиологически и клинически изолированных синдромов (РИС и КИС соответственно) в РС.
Проведен анализ уже имеющихся работ по вопросу возможности использования микроРНК для диагностики РС и прогнозирования его течения.
Поиск статей по теме ассоциации ликворной микроРНК с развитием РС осуществлялся при помощи ресурсов PubMed, Elsevier, Medline, Google Scholar. Для анализа были использованы оригинальные статьи. В каждой статье отбирались данные о микроРНК в ликворе пациентов с РС, КИС и лиц с РИС.
При сравнении содержания микроРНК в ЦСЖ в группах РС и ДНЗ у пациентов с РС выявлено повышение содержания miR-181c, miR-633, miR-150, miR-328, miR-30a-5p, miR-645, miR-922 и снижение – miR-21, miR-199a-3p, miR-191, miR-365, miR-106a, miR-146a; miR-219 в ликворе пациентов с РС отсутствовал. При аналогичном сравнении в группах КИС и ДНЗ у пациентов с КИС отмечено повышение концентрации miR-150; при сравнении между группами пациентов с КИС, у которых впоследствии развился ремиттирующий РС (РРС), и тех, у кого длительное время оставался КИС, получены следующие результаты: для группы КИС–РРС было характерно повышение концентрации miR-922, miR-181c. При сравнении в группах РИС–РС и РИС–РИС в группе РИС–РС (переход за 5 лет наблюдения) отмечалось повышение содержания miR-144-3p, miR-448, miR-653-3p. При сравнении в группах РРС и вторично-прогрессирующего РС у пациентов с РРС отмечено повышение концентрации miR-181c, miR-633. При сравнении в группах РС Gd+ и Gd- группа РС Gd+ характеризовалась более высоким содержанием miR-21, miR-146a/b. При сравнении групп РРС и первично-прогрессирующего РС в группе РРС отмечено повышение уровня let-7b-5p, а при сравнении в группах РРС в стадии обострения и РРС в ремиссии в группе с обострениями отмечено снижение концентрации этой микроРНК, из чего был сделан вывод, что let-7b-5p может являться защитным фактором при РС. Также интересен факт, что терапевтический ответ пациентов с низким содержанием miR-142-3p в ЦСЖ на диметилфумарат был выше, чем у пациентов с высоким уровнем miR-142-3p.
Опубликованные на настоящий момент данные позволяют заключить, что микроРНК действительно может быть перспективным маркером для диагностики и прогнозирования течения РС. Но в данное время эти исследования находятся в зачаточном состоянии. На текущий момент для РС не исследован весь пул микроРНК (miRNome) ЦСЖ, в том числе единовременно с помощью высокопроизводительных методов, в частности методом секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS). Необходимо расширение пула микроРНК, дальнейшее исследование с использованием более крупных групп пациентов и данных более длительного периода наблюдения.

1. Beer S, Khan F, Kesselring J. Rehabilitation in multiple sclerosis: an overview. J Neurol. 2012 Sep;259(9):1994-2008. doi: 10.1007/s00415-012-6577-4. Epub 2012 Jul 8.

2. GBD 2016 Multiple Sclerosis Collaborators. Global, regional, and national burden of multiple sclerosis 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019 Mar;18(3):269-85. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30443-5

3. Cree BAC, Arnold DL, Chataway J, et al. Secondary Progressive Multiple Sclerosis: New Insights. Neurology. 2021 Aug 24;97(8):378-88. doi: 10.1212/WNL.0000000000012323. Epub 2021 Jun 4.

4. Koch M, Kingwell E, Rieckmann P, Tremlett H. The natural history of primary progressive multiple sclerosis. Neurology. 2009 Dec 8;73(23):1996-2002. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181c5b47f

5. Koch M, Kingwell E, Rieckmann P, Tremlett H; UBC MS Clinic Neurologists. The natural history of secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Sep;81(9):1039-43. doi: 10.1136/jnnp.2010.208173. Epub 2010 Jul 16.

6. Haghikia A, Haghikia A, Hellwig K, et al. Regulated microRNAs in the CSF of patients with multiple sclerosis: a case-control study. Neurology. 2012 Nov 27;79(22):2166-70. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182759621. Epub 2012 Oct 17.

7. Bergman P, Piket E, Khademi M, et al. Circulating miR-150 in CSF is a novel candidate biomarker for multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Apr 20;3(3):e219. doi: 10.1212/NXI.0000000000000219. eCollection 2016 Jun.

8. Quintana E, Ortega FJ, Robles-Cedeno R, et al. miRNAs in cerebrospinal fluid identify patients with MS and specifically those with lipid-specific oligoclonal IgM bands. Mult Scler. 2017 Nov;23(13): 1716-26. doi: 10.1177/1352458516684213. Epub 2017 Jan 9.

9. Kramer S, Haghikia A, Bang C, et al. Elevated levels of miR-181c and miR-633 in the CSF of patients with MS: A validation study. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019 Oct 1;6(6): e623. doi: 10.1212/NXI.0000000000000623. Print 2019 Nov.

10. Bruinsma IB, van Dijk M, Bridel C, et al. Regulator of oligodendrocyte maturation, miR- 219, a potential biomarker for MS. J Neuroinflammation. 2017 Dec 4;14(1):235. doi: 10.1186/s12974-017-1006-3

11. Ahlbrecht J, Martino F, Pul R, et al. Deregulation of microRNA-181c in cerebrospinal fluid of patients with clinically isolated syndrome is associated with early conversion to relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2016 Aug;22(9): 1202-14. doi: 10.1177/1352458515613641. Epub 2015 Oct 22.

12. Munoz-San Martin M, Torras S, Robles-Cedeno R, et al. Epigenomics. Radiologically isolated syndrome: targeting miRNAs as prognostic biomarkers. Epigenomics. 2020 Dec;12(23):2065-76. doi: 10.2217/epi-2020-0172. Epub 2020 Dec 8.

13. De Vito F, Musella A, Fresegna D, et al. MiR-142-3p regulates synaptopathy-driven disease progression in multiple sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol. 2022 Feb;48(2):e12765. doi: 10.1111/nan.12765. Epub 2021 Oct 6.

14. Munoz-San Martin M, Reverter G, RoblesCedeno R, et al. Analysis of miRNA signatures in CSF identifies upregulation of miR-21 and miR-146a/b in patients with multiple sclerosis and active lesions. J Neuroinflammation. 2019 Nov 14; 16(1):220. doi: 10.1186/s12974-019-1590-5

15. Mandolesi G, Rizzo FR, Balletta S, et al. The microRNA let-7b-5p Is Negatively Associated with Inflammation and Disease Severity in Multiple Sclerosis. Cells. 2021 Feb 5;10(2):330. doi: 10.3390/cells10020330