Пилотное исследование связи окислительно-восстановительного дисбаланса, маркеров метаболизма птеринов и ранних экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков при шизофрении

Применение антипсихотических средств (АП) в лечении шизофрении связано с различными побочными эффектами (ПЭ), в частности, экстрапирамидными (ЭП). Имеются данные о том, что окислительное повреждение дофаминергических нейронов в ЭП-системе может приводить к развитию поздней дискинезии и болезни Паркинсона, но сведений о роли оксидативного стресса в развитии ранних ЭППЭ, возникающих на фоне терапии АП, в литературе не встречается. Другая малоизученная гипотеза патогенеза ЭП-симптомов рассматривает нарушения обмена фолатов (птеринов).

Цель исследования – предварительная оценка связи окислительно-восстановительного дисбаланса и метаболизма птеринов с выраженностью ранних ЭППЭ, вызванных применяемыми при лечении шизофрении АП.

Пациенты и методы. В исследование включены 50 пациентов с первым эпизодом шизофрении. Оценка ЭП-симптомов проводилась с помощью Шкалы для оценки побочных эффектов UKU (UKU Side-Effect Rating Scale; версия UKUSERS-Clin). Уровни восстановленного глутатиона (GSH), малонового диальдегида (МДА), альдегид-2,4-динитрофенилгидразонов, кетон-2,4-динитрофенилгидразонов оценивали в плазме крови; уровни BH4, фолатов, кобаламина (витамин B12) и гомоцистеина – в сыворотке крови; активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы – в эритроцитах.

Результаты и обсуждение. Обнаружено, что тяжесть ЭППЭ обратно пропорциональна уровню GSH и прямо пропорциональна активности СОД. Выраженность ЭППЭ также была связана с селективностью АП, но не с их дозами. Однако селективность АП не влияла на изучаемые биохимические показатели. У пациентов, получавших амантадин, уровень МДА был ниже, чем у других пациентов.

Заключение. Выявлена ассоциация ранних ЭППЭ, вызванных АП, с окислительно-восстановительным дисбалансом, что указывает на необходимость дальнейших исследований с целью разработки стратегий профилактики вторичных нейродегенеративных расстройств при шизофрении у пациентов, получающих АП.

1. Potkin SG, Kane JM, Correll CU, et al. The neurobiology of treatment-resistant schizophrenia: paths to antipsychotic resistance and a roadmap for future research. NPJ Schizophr. 2020 Jan 7;6(1):1. doi: 10.1038/s41537-019-0090-z

2. Saddichha S, Kumar R, Babu GN, Chandra P. Aripiprazole Associated With Acute Dystonia, Akathisia, and Parkinsonism in a Single Patient. J Clin Pharmacol. 2012 Sep;52(9):1448-9. doi: 10.1177/0091270011414573. Epub 2011 Sep 8.

3. Caroff SN, Campbell EC. Drug-Induced Extrapyramidal Syndromes: Implications for Contemporary Practice. Psychiatr Clin North Am. 2016 Sep;39(3):391-411. doi: 10.1016/j.psc.2016.04.003. Epub 2016 Jun 23.

4. Druschky K, Bleich S, Grohmann R, et al. Severe parkinsonism under treatment with antipsychotic drugs. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2020 Feb;270(1):35-47. doi: 10.1007/s00406-019-01060-7. Epub 2019 Aug 23.

5. Федорова НВ, Ветохина ТН. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов: Учебно-методическое пособие. Москва: РМАПО; 2006.

6. Shireen E. Experimental treatment of antipsychotic-induced movement disorders. J Exp Pharmacol. 2016 Aug 8;8:1-10. doi: 10.2147/JEP.S63553

7. Chen X, Guo C, Kong J. Oxidative stress in neurodegenerative diseases. Neural Regen Res. 2012 Feb 15;7(5):376-85. doi: 10.3969/j.issn.1673-5374.2012.05.009

8. Ward KM, Citrome L. Antipsychotic- Related Movement Disorders: Drug-Induced Parkinsonism vs. Tardive Dyskinesia-Key Differences in Pathophysiology and Clinical Management. Neurol Ther. 2018 Dec;7(2):233-48. doi: 10.1007/s40120-018-0105-0. Epub 2018 Jul 19.

9. Wu YL, Ding XX, Sun YH, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T/A1298C polymorphisms and susceptibility to Parkinson's disease: a meta-analysis. J Neurol Sci. 2013 Dec 15;335(1-2):14-21. doi: 10.1016/j.jns.2013.09.006. Epub 2013 Sep 12.

10. Жиляева ТВ, Акимова ЕВ, Благонравова АС, Мазо ГЭ. Взаимодействие генов ферментов фолатного цикла и риск развития экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(6):54-60. doi: 10.14412/2074-2711-2020-6-54-60

11. Atmaca G. Antioxidant effects of sulfurcontaining amino acids. Yonsei Med J. 2004 Oct 31;45(5):776-88. doi: 10.3349/ymj.2004.45.5.776

12. Dietrich-Muszalska A, Malinowska J, Olas B, et al. The oxidative stress may be induced by the elevated homocysteine in schizophrenic patients. Neurochem Res. 2012 May;37(5):1057-62. doi: 10.1007/s11064-012-0707-3. Epub 2012 Jan 24.

13. Goff DC, Bottiglieri T, Arning E, et al. Folate, homocysteine, and negative symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004 Sep;161(9):1705-8. doi: 10.1176/appi.ajp.161.9.1705

14. Moore AP, Behan PO, Jacobson W, Armarego WL. Biopterin in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1987 Jan;50(1):85-7. doi: 10.1136/jnnp.50.1.85

15. Van Strien AM, Keijsers CJ, Derijks HJ, van Marum RJ. Rating scales to measure side effects of antipsychotic medication: A systematic review. J Psychopharmacol. 2015 Aug;29(8):857-66. doi: 10.1177/0269881115593893. Epub 2015 Jul 8.

16. Folch J, Lees M, Sloane Stanley GH. A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues. J Biol Chem. 1957 May;226(1):497-509.

17. Levine RL, Garland D, Oliver CN, et al. Determination of carbonyl content in oxidatively modified proteins. Methods Enzymol. 1990;186:464-78. doi: 10.1016/0076-6879(90)86141-h

18. Дубинина ЕЕ, Бурмистров СО, Ходов ДА, Поротов ИГ. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения. Вопросы медицинской химии. 1995;41(1):24-6.

19. Либин ЛЯ, Иванов МВ, Ещенко НД и др. К вопросу изучения механизмов развития оксидативного стресса у больных параноидной приступообразной шизофренией, получающих антипсихотическую терапию. Психиатрия и психофармакотерапия. 2012;14(5):19-25.

20. Danivas V, Venkatasubramanian G. Current perspectives on chlorpromazine equivalents: Comparing apples and oranges! Indian J Psychiatry. 2013 Apr;55(2):207-8. doi: 10.4103/0019-5545.111475

21. Ermakov EA, Dmitrieva EM, Parshukova DA, et al. Oxidative Stress-Related Mechanisms in Schizophrenia Pathogenesis and New Treatment Perspectives. Oxid Med Cell Longev. 2021 Jan 23;2021:8881770. doi: 10.1155/2021/8881770

22. Ooi SL, Green R, Pak SC. N-Acetylcysteine for the Treatment of Psychiatric Disorders: A Review of Current Evidence. Biomed Res Int. 2018 Oct 22;2018:2469486. doi: 10.1155/2018/2469486

23. Bardgett ME, Wrona CT, Newcomer JW, Csernansky JG. Subcortical excitatory amino acid levels after acute and subchronic administration of typical and atypical neuroleptics. Eur J Pharmacol. 1993 Jan 19;230(3):245-50. doi: 10.1016/0014-2999(93)90557-x

24. Либин ЛЯ, Дагаев СГ, Кубарская ЛГ, Ещенко НД. Влияние нейромедиаторных нарушений на перекисное окисление липидов и активность супероксиддисмутазы в коре, стриатуме и гиппокампе крыс. Вестник Санкт-Петербургского университета. Сер. 3. 2012;(3):98-105.

25. Zhilyaeva TV, Piatoikina AS, Bavrina AP, et al. Homocysteine in Schizophrenia: Independent Pathogenetic Factor with Prooxidant Activity or Integral Marker of Other Biochemical Disturbances? Schizophr Res Treatment. 2021 Oct 13;2021:7721760. doi: 10.1155/2021/7721760

26. Harris ED. Regulation of antioxidant enzymes. J Nutr. 1992 Mar;122(3 Suppl):625-6. doi: 10.1093/jn/122.suppl_3.625

27. Fitzmaurice PS, Tong J, Yazdanpanah M, et al. Levels of 4-hydroxynonenal and malondialdehyde are increased in brain of human chronic users of methamphetamine. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Nov;319(2):703-9. doi: 10.1124/jpet.106.109173. Epub 2006 Jul 20.

28. Узбеков МГ. Перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы при психических заболеваниях. Сообщение II. Социальная и клиническая психиатрия. 2015;25(4):92-101.

29. Semennov IV, Zhilyaeva TV, Kasyanov ED, et al. Association of tetrahydrobiopterin deficiency with disturbances in one-carbon metabolism in patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2021 Mar;229:132-3. doi: 10.1016/j.schres.2020.11.023. Epub 2020 Nov 21.