Ассоциация полиморфных вариантов генов (HTR2A, MTNR1A, MTNR1B, CLOCK, DRD2) и бессонницы при синдроме зависимости от алкоголя

Нарушения сна, в частности бессонница (инсомния), широко распространены среди пациентов с синдромом зависимости от алкоголя и ассоциированы с рядом важных клинических аспектов, повышенным суицидальным риском, тревогой и депрессией. Ряд авторов указывают на наличие ассоциаций между носительством полиморфных вариантов генов мелатонина и участников его обмена и симптомами нарушений сна. Среди опубликованных исследований мы не обнаружили работ, в которых изучалась бы роль генетического полиморфизма регуляторов циркадных ритмов в нарушениях сна у пациентов с алкогольной зависимостью.

Цель исследования – определить ассоциации носительства полиморфных вариантов генов HTR2A, MTNR1A, MTNR1B, CLOCK, DRD2 с риском возникновения нарушения сна у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя.

Пациенты и методы. Мы обследовали 307 пациентов с синдромом зависимости от алкоголя, в том числе 61 женщину (21%) и 246 (79%) мужчин (средний возраст – 41,92±7,9 года). Для оценки наличия и выраженности нарушения сна был использован индекс тяжести инсомнии. У всех испытуемых были взяты образцы венозной крови в количестве 10 мл. Было проведено генотипирование по однонуклеотидным вариантам генов HTR2A (rs6313), MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963), CLOCK (rs1801260), DRD2 (rs1800497) с использованием полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Статистическая обработка проводилась с применением методов параметрического и непараметрического анализа.

Результаты и обсуждение. Носительство аллеля *G полиморфного варианта гена MTNR1B (rs10830963), а также содержащих его генотипов ассоциировано с большим риском возникновения бессонницы, чем носительство генотипа *С/*С. Носительство аллеля *С полиморфного варианта гена CLOCK (rs1801260), а также генотип *С/*Т ассоциированы с наличием нарушения сна. Не найдено ассоциаций полиморфных вариантов генов HTR2A (rs6313), DRD2 (rs1800497) с риском возникновения бессонницы у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя.

Заключение. Обнаруженные ассоциации открывают перспективы изучения роли мелатонина в патофизиологии нарушений сна у пациентов с алкогольной зависимостью и поиске патогенетической терапии бессонницы.

1. Chakravorty S, Grandner MA, Mavandadi S, et al. Suicidal ideation in veterans misusing alcohol: relationships with insomnia symptoms and sleep duration. Addict Behav. 2014 Feb;39(2):399-405. doi: 10.1016/j.addbeh.2013.09.022. Epub 2013 Oct 12.

2. Klimkiewicz A, Bohnert AS, Jakubczyk A, et al. The association between insomnia and suicidal thoughts in adults treated for alcohol dependence in Poland. Drug Alcohol Depend. 2012 Apr 1;122(1-2):160-3. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2011.09.021. Epub 2011 Oct 11.

3. Blumenthal H, Taylor DJ, Cloutier RM, et al. The links between social anxiety disorder, insomnia symptoms, and alcohol use disorders: findings from a large sample of adolescents in the United States. Behav Ther. 2019 Jan;50(1):50-9. doi: 10.1016/j.beth.2018.03.010. Epub 2018 Mar 26.

4. Zhabenko O, Krentzman AR, Robinson EA, Brower KJ. A longitudinal study of drinking and depression as predictors of insomnia in alcohol-dependent individuals. Subst Use Misuse. 2013 May;48(7):495-505. doi: 10.3109/10826084.2013.781182. Epub 2013 Apr 8.

5. Brower KJ, Perron BE. Prevalence and correlates of withdrawal-related insomnia among adults with alcohol dependence: results from a national survey. Am J Addict. May-Jun 2010;19(3):238-44. doi: 10.1111/j.1521-0391.2010.00035.x

6. Park HJ, Park JK, Kim SK, et al. Association of polymorphism in the promoter of the melatonin receptor 1A gene with schizophrenia and with insomnia symptoms in schizophrenia patients. J Mol Neurosci. 2011 Oct;45(2):304-8. doi: 10.1007/s12031-011-9522-6. Epub 2011 Apr 28.

7. Olsson L, Pettersen E, Ahlbom A, et al. No effect by the common gene variant rs10830963 of the melatonin receptor 1B on the association between sleep disturbances and type 2 diabetes: results from the NordTrondelag Health Study. Diabetologia. 2011 Jun;54(6):1375-8. doi: 10.1007/s00125-011-2106-8. Epub 2011 Mar 5.

8. Hasler BP, Soehner AM, Clark DB. Sleep and circadian contributions to adolescent alcohol use disorder. Alcohol. 2015 Jun;49(4):377-87. doi: 10.1016/j.alcohol.2014.06.010. Epub 2014 Nov 7.

9. Thakkar MM, Sharma R, Sahota P. Alcohol disrupts sleep homeostasis. Alcohol. 2015 Jun;49(4):299-310. doi: 10.1016/j.alcohol.2014.07.019. Epub 2014 Nov 11.

10. Eban-Rothschild A, Appelbaum L, de Lecea L. Neuronal mechanisms for sleep/wake regulation and modulatory drive. Neuropsychopharmacology. 2018 Apr;43(5):937-52. doi: 10.1038/npp.2017.294. Epub 2017 Dec 5.

11. Ефремов ИС, Асадуллин АР, Насырова РФ и др. Алкоголь и нарушения сна. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 2020;(3):27-34. doi: 10.31363/2313-7053-2020-3-27-34

12. Conroy DA, Hairston IS, Arnedt JT, et al. Dim light melatonin onset in alcohol-dependent men and women compared with healthy controls. Chronobiol Int. 2012 Feb;29(1):35-42. doi: 10.3109/07420528.2011.636852

13. Kühlwein E, Hauger RL, Irwin MR. Abnormal nocturnal melatonin secretion and disordered sleep in abstinent alcoholics. Biol Psychiatry. 2003 Dec 15;54(12):1437-43. doi: 10.1016/s0006-3223(03)00005-2

14. Danel T, Cottencin O, Tisserand L, Touitou Y. Inversion of melatonin circadian rhythm in chronic alcoholic patients during withdrawal: preliminary study on seven patients. Alcohol Alcohol. Jan-Feb 2009;44(1):42-5. doi: 10.1093/alcalc/agn091. Epub 2008 Nov 22.

15. Pallesen S, Jacobsen DP, Nielsen MB, Gjerstad J. The 5-HTTLPR rs25531 LALA-genotype increases the risk of insomnia symptoms among shift workers. Sleep Med. 2019 Aug;60:224-9. doi: 10.1016/j.sleep.2019.04.009. Epub 2019 Apr 25.

16. Myung W, Song J, Lim SW, et al. Genetic association study of individual symptoms in depression. Psychiatry Res. 2012 Aug 15;198(3):400-6. doi: 10.1016/j.psychres.2011.12.037. Epub 2012 Mar 17.

17. Serretti A, Benedetti F, Mandelli L, et al. Genetic dissection of psychopathological symptoms: insomnia in mood disorders and CLOCK gene polymorphism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003 Aug 15;121B(1):35-8. doi: 10.1002/ajmg.b.20053

18. Semenova NV, Madaeva IM, Bairova TI, et al. 3111T/C Clock gene polymorphism in women with insomnia. Bull Exper Biol Med. 2017 Aug;163(4):461-4. doi: 10.1007/s10517-017-3828-5. Epub 2017 Aug 29.

19. Morin CM, Belleville G, Belanger L, Ivers H. The Insomnia Severity Index: psychometric indicators to detect insomnia cases and evaluate treatment response. Sleep. 2011 May 1;34(5):601-8. doi: 10.1093/sleep/34.5.601

20. Bastien CH, Vallieres A, Morin CM. Validation of the Insomnia Severity Index as an outcome measure for insomnia research. Sleep Med. 2001 Jul;2(4):297-307. doi: 10.1016/s1389-9457(00)00065-4