Фармакогенетика безопасности феназепама при синдроме отмены алкоголя: гаплотипический и комбинаторный анализ полиморфных вариантов генов фармакокинетических факторов

Феназепам – бензодиазепиновый транквилизатор, широко применяемый в России. Метаболизм феназепама осуществляется изоферментами цитохрома P450 семейства CYP3A. Поскольку их субстраты имеют сродство к P-гликопротеину, возможно влияние полиморфных вариантов гена ABCB1 на безопасность данного препарата.

Цель исследования – анализ ассоциации полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и ABCB1 с безопасностью терапии феназепамом при синдроме отмены алкоголя (СОА).

Пациенты и методы. В исследование было включено 102 пациента с диагнозом неосложненного СОА (F10.30 по МКБ-10). Все пациенты наблюдались 6 сут, в течение которых принимали феназепам. У каждого пациента было взято 5 мл венозной крови для генотипирования. Носительство полиморфных вариантов CYP3A4*22, CYP3A5*3, CYP2C19*2, *17, CYP2C9*2, ABCB1 3435C>T, 1236C>T и 2677G>T/A определялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. На 6-е сутки оценивалась безопасность проводимой терапии посредством шкалы оценки нежелательных эффектов (UKU Side Effect Rating Scale).  Статистическая обработка проведена в программе SPSS Statistics 21.0. Гаплотипический и комбинаторный анализ выполнен с помощью программы SNPStats.

Результаты и обсуждение. Большая субъективная выраженность неблагоприятных реакций (НР) была показана для гомозигот ABCB1 1236C>T CC (отношение шансов, ОШ 2,154; 95% доверительный интервал, ДИ 1,271–3,650; p=0,014) и ABCB1 2677G>T GG (ОШ 2,154; 95% ДИ 1,271–3,650; p=0,014). Комбинаторный анализ, напротив, выявил роль полиморфных аллелей ABCB1 3435C>T, 1236C>T и 2677G>T как предикторов большей субъективной выраженности НР. Статистически значимыми были следующие сочетания полиморфных  вариантов гена ABCB1 3435-1236-2677 и изоферментов цитохрома P450: T-T-T-CYP3A5*3 (OШ 5,03; 95% ДИ 1,65–15,34; p=0,0056); T-T-T-CYP2C9*1 (OШ 3,61; 95% ДИ 1,31–9,92; p=0,015); T-T-T-CYP2C19*1 (OШ 2,52; 95% ДИ 1,05–6,08; p=0,042). Также установлена ассоциация нарушений концентрации внимания с носительством TT-T-CYP2D6*1 (OШ 2,58; 95% ДИ 1,08–6,13; p=0,035). 

Заключение. Носительство гаплотипа ABCB1 3435-2677-1236 (T-T-T) значимо связано с усилением выраженности НР у пациентов с СОА, принимающих феназепам. 

Феназепам – бензодиазепиновый транквилизатор, широко применяемый в России. Метаболизм феназепама осуществляется изоферментами цитохрома P450 семейства CYP3A. Поскольку их субстраты имеют сродство к P-гликопротеину, возможно влияние полиморфных вариантов гена ABCB1 на безопасность данного препарата.

Цель исследования – анализ ассоциации полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и ABCB1 с безопасностью терапии феназепамом при синдроме отмены алкоголя (СОА).

Пациенты и методы. В исследование было включено 102 пациента с диагнозом неосложненного СОА (F10.30 по МКБ-10). Все пациенты наблюдались 6 сут, в течение которых принимали феназепам. У каждого пациента было взято 5 мл венозной крови для генотипирования. Носительство полиморфных вариантов CYP3A4*22, CYP3A5*3, CYP2C19*2, *17, CYP2C9*2, ABCB1 3435C>T, 1236C>T и 2677G>T/A определялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. На 6-е сутки оценивалась безопасность проводимой терапии посредством шкалы оценки нежелательных эффектов (UKU Side Effect Rating Scale).  Статистическая обработка проведена в программе SPSS Statistics 21.0. Гаплотипический и комбинаторный анализ выполнен с помощью программы SNPStats.

Результаты и обсуждение. Большая субъективная выраженность неблагоприятных реакций (НР) была показана для гомозигот ABCB1 1236C>T CC (отношение шансов, ОШ 2,154; 95% доверительный интервал, ДИ 1,271–3,650; p=0,014) и ABCB1 2677G>T GG (ОШ 2,154; 95% ДИ 1,271–3,650; p=0,014). Комбинаторный анализ, напротив, выявил роль полиморфных аллелей ABCB1 3435C>T, 1236C>T и 2677G>T как предикторов большей субъективной выраженности НР. Статистически значимыми были следующие сочетания полиморфных  вариантов гена ABCB1 3435-1236-2677 и изоферментов цитохрома P450: T-T-T-CYP3A5*3 (OШ 5,03; 95% ДИ 1,65–15,34; p=0,0056); T-T-T-CYP2C9*1 (OШ 3,61; 95% ДИ 1,31–9,92; p=0,015); T-T-T-CYP2C19*1 (OШ 2,52; 95% ДИ 1,05–6,08; p=0,042). Также установлена ассоциация нарушений концентрации внимания с носительством TT-T-CYP2D6*1 (OШ 2,58; 95% ДИ 1,08–6,13; p=0,035). 

Заключение. Носительство гаплотипа ABCB1 3435-2677-1236 (T-T-T) значимо связано с усилением выраженности НР у пациентов с СОА, принимающих феназепам. 

1. Ладыженский МЯ, Городничев АВ, Костюкова ЕГ. Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня? Современная терапия психических расстройств. 2014;(2):20-5.

2. Fukasawa T, Suzuki A, Otani K. Effects of genetic polymorphism of cytochrome P450 enzymes on the pharmacokinetics of benzodiazepines. J Clin Pharm Ther. 2007 Aug;32(4): 333-41.

3. Ham AC, Ziere G, Broer L, et al. CYP2C9 Genotypes Modify Benzodiazepine-Related Fall Risk: Original Results From Three Studies With Meta-Analysis. J Am Med Dir Assoc. 2017 Jan;18(1):88.e1 88.e15.

4. Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, et al. Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012 Oct;92(4):414-7. doi: 10.1038/clpt.2012.96.

5. Ivashchenko DV, Rudik AV, Poloznikov AA, et al. Which cytochrome P450 does metabolize Phenazepam? Step by step in silico, in vitro and in vivo studies. Drug Metab Pers Ther. 2018 Jun 27;33(2):65-73. doi: 10.1515/dmpt-2017-0036.

6. Иващенко ДВ, Рыжикова КА, Созаева ЖА и др. Влияние полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 на профиль безопасности феназепама при синдроме отмены алкоголя. Вестник РАМН. 2018;73(3): 206-14.

7. de Jonge H, Elens L, de Loor H, et al. The CYP3A4*22 C>T single nucleotide polymorphism is associated with reduced midazolam and tacrolimus clearance in stable renal allograft recipients. Pharmacogenomics J. 2015 Apr;15(2):144-52. doi: 10.1038/tpj.2014.49. Epub 2014 Oct 7.

8. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001 Apr;27(4):383-91.

9. Werk AN, Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014 Sep;96(3):340-8. doi: 10.1038/clpt.2014.129. Epub 2014 Jun 13.

10. Hiratsuka M. Genetic Polymorphisms and in Vitro Functional Characterization of CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 Allelic Variants. Biol Pharm Bull. 2016;39(11):1748-1759.

11. Fricke-Galindo I, Cespedes-Garro C, Rodrigues-Soares F, et al. Interethnic variation of CYP2C19 alleles, 'predicted' phenotypes and 'measured' metabolic phenotypes across world populations. Pharmacogenomics J. 2016 Apr; 16(2):113-23. doi: 10.1038/tpj.2015.70

12. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013 Apr; 138(1):103-41. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.12.007. Epub 2013 Jan 16.

13. Lerena A, Naranjo ME, Rodrigues-Soares F, et al. Interethnic variability of CYP2D6 alleles and of predicted and measured metabolic phenotypes across world populations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014 Nov;10(11):1569-83. doi: 10.1517/17425255.2014.964204.

14. Wolking S, Schaeffeler E, Lerche H, et al. Impact of Genetic Polymorphisms of ABCB1 (MDR1, P-Glycoprotein) on Drug Disposition and Potential Clinical Implications: Update of the Literature. Clin Pharmacokinet. 2015 Jul; 54(7):709-35. doi: 10.1007/s40262-015-0267-1.

15. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000 Feb 3; 342(5):314-9.

16. Cascorbi I, Haenisch S. Pharmacogenetics of ATP-binding cassette transporters and clinical implications. Methods Mol Biol. 2010;596:95-121

17. Candiotti K, Yang Z, Xue L et al. SingleNucleotide Polymorphism C3435T in the ABCB1 Gene is Associated with Opioid Consumption in Postoperative Pain. Pain Med. 2013 Dec;14(12):1977-84. doi: 10.1111/pme.12226. Epub 2013 Aug 19.

18. Aronica E, Sisodiya SM, Gorter JA. Cerebral expression of drug transporters in epilepsy. Adv Drug Deliv Rev. 2012 Jul;64(10): 919-29. doi: 10.1016/j.addr.2011.11.008. Epub 2011 Nov 29.

19. Haerian BS, Lim KS, Tan CT, et al. Association of ABCB1 gene polymorphisms and their haplotypes with response to antiepileptic drugs: a systematic review and meta-analysis. Pharmacogenomics. 2011 May;12(5):713-25. doi: 10.2217/pgs.10.212. Epub 2011 Mar 11.

20. Sole X, Guino E, Valls J, et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006 Aug 1;22(15):1928-9. Epub 2006 May 23.