Ассоциация носительства полиморфизмов rs206787 и rs516535 гена BRD2 и rs3743123 гена GJD2 с юношеской миоклонической эпилепсией у пациентов европейского происхождения в Сибири

В последние годы активно изучается генетика юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ), установлена ассоциация ЮМЭ с носительством полиморфных аллельных вариантов генов BRD2 (локус EJM3) и GJD2 (локус EJM2).
Цель исследования – установить факторы риска развития ЮМЭ с учетом генетической предрасположенности на основании изучения носительства полиморфных аллельных вариантов rs206787 и rs516535 гена BRD2 и rs3743123 гена GJD2.
Пациенты и методы. Обследовано 79 пациентов с ЮМЭ и 150 здоровых добровольцев европейского происхождения, жителей Сибирского федерального округа, у которых определяли носительство однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) rs206787 и rs516535 гена BRD2 и rs3743123 гена GJD2 с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты и обсуждение. В 2003 г. американскими учеными из Нью-Йорка показано, что в гене BRD2 могут быть локализованы аллели, ассоциированные с развитием ЮМЭ с аутосомно-рецессивным типом наследования. Предполагается аутосомно-доминантный тип наследования мутаций гена BRD2 у больных ЮМЭ. Британскими учеными в различных популяциях выявлена ассоциация ОНП rs3918149 и не обнаружена связь rs206787 гена BRD2 с развитием ЮМЭ у европейцев, а также установлено неравновесное сцепление локусов гена BRD2. В нашем исследовании установлены полное неравновесное сцепление между локусами у пациентов с ЮМЭ и у здоровых людей и отсутствие ассоциации носительства ОНП rs206787 и rs516535 гена BRD2 с развитием ЮМЭ у пациентов, проживающих в Сибирском федеральном округе (р>0,05). Немецкими учеными исследовано влияние ОНП гена BRD2 на предрасположенность к фотопароксизмальному ответу у больных с ЮМЭ/генетической генерализованной эпилепсией. В нашем исследовании показана ассоциация носительства гаплотипа TT/TT по ОНП rs206787 и rs516535 гена BRD2 с фотопароксизмальной реакцией у пациентов с ЮМЭ (отношение шансов, ОШ 3,6; 95% доверительный интервал, ДИ 1,37–9,48; p=0,02). Нами подтверждено, что в исследуемой выборке носительство аллеля Т гена GJD2 (rs3743123) в гомозиготной форме ассоциировано с развитием ЮМЭ у пациентов европейского происхождения, проживающих в СФО, и является фактором риска возникновения ЮМЭ (ОШ 2,66; 95% ДИ 1,24–5,74; р=0,04). Клинически значимая ассоциация данного ОНП гена GJD2 с развитием ЮМЭ ранее также была продемонстрирована в двух независимых исследованиях, проведенных в европейской популяции в Великобритании и Германии. Наблюдается увеличение доли гомозигот у больных с ЮМЭ по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о том, что рассматриваемый аллель 588Т повышает риск ЮМЭ в гомозиготном состоянии при аутосомно-рецессивном типе наследования.
Заключение. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости генотипирования пациентов с ЮМЭ европейского происхождения, проживающих на территории Сибири, для выявления носительства гаплотипа ТТ/ТТ по исследованным ОНП гена BRD2 (локус EJM 3) и носительства аллеля Т (rs3743123) гена GJD2 с позиции персонифицированного подхода к прогнозированию течения ЮМЭ, а также для определения лиц группы риска развития ЮМЭ в отягощенных по этому заболеванию семьях.

1. Карлов ВА, Фрейдкова НВ. Юношеская миоклоническая эпилепсия. В кн.: Карлов ВА, редактор. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Москва: Медицина; 2010. С. 244–8.

2. Петрухин АС, Калинина ЛВ, Анпилогова ИЭ. Клинико-эпидемиологическая характеристика эпилепсии у детей, проживающих в Тульской области. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2004;83(6):101-3.

3. Мухин КЮ. Юношеская миоклоническая эпилепсия (синдром Янца). В кн.: Мухин КЮ, Петрухин АС. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. Москва: Арт-Бизнес-Центр; 2000. С. 120–35.

4. Martinez-Juarez IE, Alonso ME, Medina MT, et al. Juvenile myoclonic epilepsy subsyndromes: family studies and long-term follow-up. Brain. 2006 May;129(Pt 5):1269-80. Epub 2006 Mar 6.

5. Shilkina OS, Petrov KV, Diuzhakova AV, et al. Frequency of juvenile myoclonic epilepsy phenotypes in Siberia. World J Neurosci. 2016; (6):32-6. doi:10.4236/wjns.2016.61004.

6. Шнайдер НА, Шилкина ОС, Петров КВ и др. Клинико-генетическая гетерогенность юношеской миоклонической эпилепсии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2016;(2):20-36. doi:10.17749/2077-8333.2016.8.2.020-036.

7. Белоусова ЕД. Генетика эпилепсии: зачем и как обследовать детей с эпилепсией. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014;6(1S):4-8. doi:10.14412/2074-2711-2014-1S-4-8.

8. Greenberg DA, Stewart WC. How should we be searching for genes for common epilepsy? A critique and a prescription. Epilepsia. 2012 Sep;53 Suppl 4:72-80. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03616.x.

9. Delgado-Escueta AV, Koeleman BP, Bailey JN, et al. The quest for juvenile myoclonic epilepsy genes. Epilepsy Behav. 2013 Jul;28 Suppl 1:S52-7. doi: 10.1016/j.yebeh.2012.06.033.

10. Online Mendelian Inheritance in Man. http://www.omim.org/

11. Delgado-Escueta AV. Advances in genetics of juvenile myoclonic epilepsies. Epilepsy Curr. 2007 May-Jun;7(3):61-7. doi: 10.1111/j.1535-7511.2007.00171.x.

12. Bosco D, Haefliger JA, Meda P. Connexins: key mediators of endocrine function. Physiol Rev. 2011 Oct;91(4):1393-445. doi: 10.1152/physrev.00027.2010.

13. Pal DK, Durner M, Klotz I, et al. Complex inheritance and parent-of-origin effect in juvenile myoclonic epilepsy. Brain Dev. 2006 Mar; 28(2):92-8. Epub 2006 Jan 18.

14. Shang E, Wang X, Wen D, et al. Double bromodomain-containing gene Brd2 is essential for embryonic development in mouse. Dev Dyn. 2009 Apr;238(4):908-17. doi: 10.1002/dvdy.21911.

15. Pal DK, Greenberg DA. Major susceptibility genes for common idiopathic epilepsies: ELP4 in Rolandic epilepsy and BRD2 in juvenile myoclonic epilepsy. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al, editors. Source. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies. 4th edition. Bethesda: National Center for Biotechnology Information; 2012.

16. Pal DK, Evgrafov OV, Tabares P, et al. BRD2 (RING3) is a probable major susceptibility gene for common juvenile myoclonic epilepsy. Am J Hum Genet. 2003 Aug;73(2): 261-70. Epub 2003 Jun 25. doi: 10.1086/377006

17. De Kovel CG, Pinto D, de Haan GJ, et al. Association analysis of BRD2 (RING3) and epilepsy in a Dutch population. Epilepsia. 2007 Nov;48(11):2191-2. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01306.x

18. Lorenz S, Taylor KP, Gehrmann A, et al. Association of BRD2 polymorphisms with photoparoxysmal response. Neurosci Lett. 2006 May 29;400(1-2):135-9. Epub 2006 Mar 3.

19. Cavalleri G. Haplotype mapping in epilepsy genetics and pharmacogenetics. University College London; 2013. http://discovery.ucl.ac.uk/id/eprint/1445351

20. Mas C, Taske N, Deutsch S, et al. Association of theconnexin 36 gene with juvenile myoclonic epilepsy. J Med Genet. 2004 Jul; 41(7):e93.

21. Hempelmann A, Heils A, Sander T. Confirmatory evidence for an association of the connexin-36 gene with juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsy Res. 2006 Oct;71(2-3):223-8. Epub 2006 Jul 28.