Ассоциация носительства полиморфизмов rs1143634 и rs16944 гена IL1B и rs6265 гена BDNF с височной эпилепсией

Височная эпилепсия – одна из наиболее распространенных и рефрактерных форм эпилепсии, имеющая различную этиологию. По данным экспериментальных и клинических исследований, трансформация нормального паттерна активности нейронов головного мозга в пароксизмальный сопровождается изменениями экспрессии цитокинов и нейротрофинов в гиппокампе и височной коре. Модуляция экспрессии нейрофического фактора мозга (Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF) может быть связана с носительством однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) rs6265 гена BDNF. Группами исследователей показана повышенная экспрессия BDNF в гиппокампе и височной коре у пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии. В независимых исследованиях продемонстрирована роль гена IL1B, кодирующего провоспалительный цитокин интерлейкин (ИЛ) 1, в развитии воспалительных реакций и структурной медиобазальной височной эпилепсии с гиппокампальным склерозом.

Цель исследования – изучение ассоциации носительства ОНП rs16944 и rs1143634 гена IL1B и rs6265 гена BDNF с развитием височной эпилепсии.

Пациенты и методы. Проведено молекулярно-генетическое исследование носительства ОНП rs1143634 и rs16944 гена IL1B и rs6265 гена BDNF с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени у 84 пациентов с височной эпилепсией и 203 здоровых добровольцев европейского происхождения, проживающих в Сибирском федеральном округе.

Результаты. Носительство высокопродуцирующего аллеля С (отношение шансов, ОШ 2,01; 95% доверительный интервал, ДИ 1,31–3,08; р=0,001) и гомозиготного генотипа СС (ОШ 2,48; 95% ДИ 1,47–4,17; р=0,001) ОНП гена IL1B (rs1143634) статистически значимо ассоциировано с развитием височной эпилепсии в исследуемой популяции. Статистически значимых различий носительства ОНП гена IL1B (rs1143634 и rs16944) и BDNF (rs6265) с особенностями клиники и течения височной эпилепсии не выявлено (р>0,05). Ассоциации носительства ОНП rs6265 гена BDNF с развитием височной эпилепсии также не обнаружено (2=0,3; p=0,86).

Заключение. Установлена ассоциация носительства высокопродуцирующего аллеля С и гомозиготного генотипа СС (rs1143634) гена IL1B с височной эпилепсией.

1. Мухин КЮ, Гатауллина СХ, Петрухин АС. Палеокортикальная височная эпилепсия, обусловленная мезиальным височным склерозом: клиника, диагностика и лечение (обзор литературы). Русский журнал детской неврологии. 2008;3(3):41-60.

2. Дмитренко ДВ, Строганова МА, Шнайдер НА и др. Гистологическая классификация мезиального темпорального склероза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(2):74-9. Doi: 10.14412/2074-2711-2016-2-74-79

3. Rijkers K, Majoie HJ, Hoogland G. The role of interleukin-1 in seizures and epilepsy: A critical review. Behav Sci (Basel). 2018 Feb;8(2):21. doi: 10.3390/bs8020021.

4. Martinez-Levy GA, Rocha L, Rodriguez-Pineda F, et al. Increased expression of Brain-Derived Neurotrophic Factor transcripts I and VI, cAMP response element binding, and glucocorticoid receptor in the cortex of patients with temporal lobe epilepsy. Mol Neurobiol. 2018 May;55(5):3698-3708. doi: 10.1007/s12035-017-0597-0. Epub 2017 May 19.

5. Vezzani A, Fujinami RS, White HS, et al. Infections, inflammation and epilepsy. Acta Neuropathol. 2016 Feb;131(2):211-234. doi: 10.1007/s00401-015-1481-5. Epub 2015 Sep 30.

6. Kauffman MA, Moron DG, Consalvo D. Association study between interleukin 1В gene and epileptic disorders: a HuGe review and meta-analysis. Genetics In Medicine. 2008; 10(2): 83-8.

7. Терскова НВ, Вахрушев СГ, Симбирцев АС и др. Аллельный полиморфизм гена интерлейкина-1 бета у детей-пробандов с хроническим аденоидитом, здоровых детей, их респондентов-родственников. Сибирское медицинское обозрение. 2015;(6):12-7.

8. Шнайдер НА, Мартынова ГП, Строганова МА и др. Фебрильные приступы как триггер мезиального височного склероза: клинический случай. Проблемы женского здоровья. 2015;10(1):69-78.

9. Stroganova MA, Dmitrenko DV, Artyukhov IP, et al. Association Between IL1B and SCN1A Polymorphism and Febrile Seizures in Children in Siberia. International Journal of Biomedicine. 2017;7(2):96-103

10. Diamond ML, Ritter AC, Failla MD, et al. IL1b associations with posttraumatic epilepsy development: A genetics and biomarker cohort study. Epilepsia. 2014 Jul;55(7):1109-19. doi: 10.1111/epi.12628. Epub 2014 Apr 22.

11. Shen N, Zhu X, Lin H, et al. Role of BDNF Val66Met functional polymorphism in temporal lobe epilepsy. Int J Neurosci. 2016; 126(5):436-41. doi: 10.3109/00207454.2015.1026967. Epub 2015 Aug 18.

12. Wahab A. Difficulties of treatment and management of epilepsy and challenges of new drug development. Pharmaceuticals (Basel). 2010 Jul 5;3(7):2090-2110. doi: 10.3390/ph3072090.

13. Aronica E, Gorter JA, Ramkema M, et al. Expression and cellular distribution of multidrug resistance-relatedproteins in the hippocampus of patients with mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2004 May;45(5):441-51. doi: 10.1111/j.0013-9580.2004.57703.x.

14. Bernardino L, Ferreira R, Cristovao AJ, et al. Inflammation and neurogenesis in temporal lobe epilepsy. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005 Aug;4(4):349-60.

15. Leal B, Chaves J, Carvalho C, et al. Brain expression of inflammatory mediators in mesial temporal lobe epilepsy patients. J Neuroimmunol. 2017 Dec 15;313:82-88. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.10.014. Epub 2017 Nov 6.

16. Uludag I, Duksal T, Tiftikcioglu B, et al. IL-1, IL-6 and IL1Ra levels in temporal lobe epilepsy. Seizure. 2015 Mar;26:22-5. doi: 10.1016/j.seizure.2015.01.009. Epub 2015 Jan 21.

17. Липатова ЛВ, Серебряная НБ, Сивакова НА. Роль нейровоспаления в патогенезе эпилепсии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018; 10 (1S): 38–45. doi:10.14412/2074-27112018-1S-38-45.

18. Громова АЮ, Симбирцев AC. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека. Цитокины и воспаление. 2005;4(2):3-12.

19. Salzmann A, Lambercy C, Malafosse A. Candidate genes for temporal lobe epilepsy: a replication study. Neurol Sci. 2008 Dec;29(6): 397-403. doi: 10.1007/s10072-008-1060-9. Epub 2008 Dec 6.

20. Salzmann A, Malafosse A. Genetics of temporal lobe epilepsy: a review. Epilepsy Res Treat. 2012;2012:863702. doi: 10.1155/2012/863702. Epub 2012 Feb 19.

21. Leal B, Chaves J, Carvalho С. Immunogenetic predisposing factors for mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Int J Neurosci. 2017 Jul;28(4):1-16. doi: 10.1080/00207454.2017.1349122.15.

22. Lehtimд ki KA, Kerд nen T, Palmio J, et al. Levels of IL-1beta and IL-1RA in cerebrospinal fluid of human patients after single and prolonged seizures. Neuroimmunomodulation. 2010;17(1):19-22. doi: 10.1159/000243081. Epub 2009 Oct 5.

23. Huang EJ, Reichardt LF. Neurotrophins: roles in neuronal development and function. Annu Rev Neurosci. 2001;24:677-736. doi: 10.1146/annurev.neuro.24.1.677.

24. De Souza Bernardino TC, Teixeira AL, Miranda AS, et al. Wistar audiogenic rats (WAR) exhibit altered levels of cytokines and brain-derived neurotrophic factor following audiogenic seizures. Neurosci Lett. 2015 Jun 15; 597:154-8. doi: 10.1016/j.neulet.2015.04.046. Epub 2015 Apr 30.

25. LaFrance WC Jr, Leaver K, Stopa EG, et al. Decreased serum BDNF levels in patients with epileptic and psychogenic nonepileptic seizures. Neurology. 2010 Oct 5;75(14):1285–1291. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f612bb

26. Isackson PJ, Huntsman MM, Murray KD, et al. BDNF mRNA expression is increased in adult rat forebrain after limbic seizures: temporal patterns of induction distinct from NGF. Neuron. 1991 Jun;6(6):937-48.

27. Karnik MS, Wang L, Barch DM, et al. BDNF polymorphism rs6265 and hippocampal structure and memory performance in healthy control subjects. Psychiatry Res. 2010 Jul; 178(2): 425-9. doi: 10.1016/j.psychres.2009.09.008. Epub 2010 May 20.

28. Yue-Long Xu, Xiu-Xiu Li, Su-Jing Zhuang et al. Significant association of BDNF rs6265 G>A polymorphism with susceptibility to epilepsy: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Apr 16;14:1035-1046. doi: 10.2147/NDT.S154927. eCollection 2018.

29. Fu L, Luo C, Su B, et al. Study on the correlation between BDNF gene polymorphism and patients with temporal lobe epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018;14:1035–46. doi:10.2147/NDT.S154927.

30. Alcantara J, Vincentiis S, Kerr D. BDNF Val66Met polymorphism is not related with temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis in Brazilian population. Seizure. 2018 Aug;7(60):159-62. Epub 2018 Jul 7.