Владимир Станиславович Роговский
Отдел нейроиммунологии Института клинической неврологии ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России;
Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологииим. П.В. Сергеева ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»
117997, Москва, ул. Островитянова, 1, стр. 10,
117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Vladimir Stanislavovich Rogovskii
Department of Neuroimmunology, Institute of Clinical Neurology, Federal Center for Brain and Neurotechnologies, Federal Medical and Biological Agency of Russia;
Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology named after P.V. Sergeev N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia
1, Ostrovityanova St., Build. 10, Moscow 117997,
1, Ostrovityanova St., Moscow 117997
Отдел нейроиммунологии Института клинической неврологии
117997, Москва, ул. Островитянова, 1, стр. 10
Department of Neuroimmunology, Institute of Clinical Neurology
1, Ostrovityanova St., Build. 10, Moscow 117997
Отдел нейроиммунологии Института клинической неврологии ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»
117997, Москва, ул. Островитянова, 1, стр. 10,
117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Department of Neuroimmunology, Institute of Clinical Neurology, Federal Center for Brain and Neurotechnologies, Federal Medical and Biological Agency of Russia;
Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia
1, Ostrovityanova St., Build. 10, Moscow 117997,
1, Ostrovityanova St., Moscow 117997
Objective: development of a machine learning model to predict the inhibitory activity of natural compounds, predominantly of a polyphenolic nature, against Bruton’s tyrosine kinase (BTK), with the aim of identifying potential candidates for the treatment of multiple sclerosis (MS) with a favourable safety profile.
Material and methods. To construct the model, data from the ChEMBL database on BTK inhibitors (CHEMBL5251) were used, containing values for the concentration required to inhibit 50 per cent of the activity (IC50). The IC50 values were converted to the pIC50 format. Molecular structures were represented as ECFP6 fingerprints using the RDKit library. To model the ‘structure–activity’ relationship, the Bayesian Ridge Regression method from the scikit-learn library was applied. Model quality was assessed using the coefficient of determination (R2), as well as Pearson’s and Spearman’s correlation coefficients between the experimental and predicted pIC50 values. The resulting model was used to screen polyphenolic compounds.
Results. A machine learning model was developed to predict the inhibitory activity of compounds against BTK. The Pearson and Spearman correlation coefficients between the experimental and predicted pIC50 values were 0.8; the coefficient of determination (R2) was 0.6. In a virtual screening of 21 compounds, rutin demonstrated the highest predicted activity among the polyphenols (predicted IC50 – 24 nM). High predicted BTK inhibitory activity was also identified for luteolin, baicalein, epicatechin and quercetin.
Conclusion. Machine learning methods represent a promising tool for identifying new BTK inhibitors amongst natural compounds. The results obtained indicate the potential ability of a number of polyphenols to inhibit BTK and confirm the value of further experimental investigation of these compounds as candidates for the treatment of MS.
Цель исследования – разработка модели машинного обучения, позволяющей прогнозировать ингибирующую активность природных соединений, преимущественно полифенольной природы, в отношении тирозинкиназы Брутона (Bruton tyrosine kinase, BTK) для поиска потенциальных кандидатов для терапии рассеянного склероза (РС) с благоприятным профилем безопасности.
Материал и методы. Для построения модели использовали данные базы ChEMBL по ингибиторам BTK (CHEMBL5251), содержащие значения концентрации, вызывающей 50% ингибирование активности (IC50). Значения IC50 переводили в формат pIC50. Молекулярные структуры представляли в виде отпечатков ECFP6 с использованием библиотеки RDKit. Для моделирования взаимосвязи «структура – активность» применяли метод Bayesian Ridge Regression библиотеки scikit-learn. Качество модели оценивали с использованием коэффициента детерминации (R2), а также коэффициентов корреляции Пирсона и Спирмена между экспериментальными и предсказанными значениями pIC50. Полученная модель использовалась для скрининга полифенольных соединений.
Результаты. Построена модель машинного обучения для прогнозирования ингибирующей активности соединений в отношении BTK. Коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена между экспериментальными и предсказанными значениями pIC50 составили 0,8; коэффициент детерминации R2 составил 0,6. При виртуальном скрининге 21 соединения наибольшую прогнозную активность из полифенолов продемонстрировал рутин (прогнозный IC50 – 24 нМ). Высокие прогнозные показатели ингибирования BTK также выявлены для лютеолина, байкалеина, эпикатехина и кверцетина.
Заключение. Методы машинного обучения представляют собой перспективный инструмент для поиска новых ингибиторов BTK среди природных соединений. Полученные результаты указывают на потенциальную способность ряда полифенолов ингибировать BTK и подтверждают целесообразность их дальнейшего экспериментального изучения в качестве кандидатов для терапии РС.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.