nnpNeurology, Neuropsychiatry, PsychosomaticsНеврология, нейропсихиатрия, психосоматика2074-27112310-1342"IMA-Press", LLC10.14412/2074-2711-2021-1S-31-38nnp-1645Research ArticleORIGINAL INVESTIGATIONSОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИGenome-wide polygenic analysis of multiple sclerosis markersПолигенный анализ полногеномных маркеров рассеянного склерозаТимашеваЯ. Р.TimashevaYa. R.

Янина Римовна Тимашева

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение

450054, Уфа, пр. Октября, 71450008, Уфа, ул. Ленина, 3

Yanina Rimovna Timasheva

Institute of Biochemistry and Genetics – autonomous structural subdivision

71, Oktyabrya prosp., Ufa 4500543, Lenina St., Ufa 450008

ianina_t@mail.ruНасибуллинТ. Р.NasibullinT. R.

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение

450054, Уфа, пр. Октября, 71

Institute of Biochemistry and Genetics – autonomous structural subdivision

71, Oktyabrya prosp., Ufa 450054

ТуктароваИ. А.TuktarovaI. A.

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение

450054, Уфа, пр. Октября, 71

Institute of Biochemistry and Genetics – autonomous structural subdivision

71, Oktyabrya prosp., Ufa 450054

ЭрдманВ. В.ErdmanV. V.

Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение

450054, Уфа, пр. Октября, 71

Institute of Biochemistry and Genetics – autonomous structural subdivision

71, Oktyabrya prosp., Ufa 450054

ГалиуллинТ. Р.GaliullinT. R.

450008, Уфа, ул. Ленина, 3

3, Lenina St., Ufa 450008

ЗаплаховаО. В.ZaplakhovaO. V.

450008, Уфа, ул. Ленина, 3

3, Lenina St., Ufa 450008

БахтияроваК. З.BakhtiiarovaK. Z.

450008, Уфа, ул. Ленина, 3

3, Lenina St., Ufa 450008

ФГБНУ «Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук»; ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияUfa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences; Bashkir State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБНУ «Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук»РоссияUfa Federal Research Centre of the Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияBashkir State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian Federation202114092021131SСпецвыпуск: рассеянный склероз3138Copyright © Timasheva Y.R., Nasibullin T.R., Tuktarova I.A., Erdman V.V., Galiullin T.R., Zaplakhova O.V., Bakhtiiarova K.Z., 20212021Тимашева Я.Р., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А., Эрдман В.В., Галиуллин Т.Р., Заплахова О.В., Бахтиярова К.З.Timasheva Y.R., Nasibullin T.R., Tuktarova I.A., Erdman V.V., Galiullin T.R., Zaplakhova O.V., Bakhtiiarova K.Z.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://nnp.ima-press.net/nnp/article/view/1645Objective

Objective: to perform a genome-wide polygenic analysis of multiple sclerosis (MS) markers in the ethnic groups of Bashkirs, Russians, and Tatars living in the Republic of Bashkortostan (Russian Federation).

Patients and methods

Patients and methods. Genotyping was performed using allele-specific polymerase chain reaction (PCR) and PCR-restriction fragment length polymorphism analysis of genes of the human leukocyte differentiation antigens CD6 (rs17824933), CD40 (rs6074022), CD58 (rs2300747), CD86 (rs9282641), transcription factors SOX8 (rs2744148) and ZBTB46 (rs6062314), beta-mannosidase MANBA (rs228614), C-type lectin domain CLEC16A (rs12708716), ribosomal protein S6 kinase B1 RPS6KB1 (rs180515), and long noncoding RNA gene PVT1 (rs759648) in 644 patients with MS and 1408 controls. Multilocus analysis of the disease associations with combinations of genotypes and alleles of the studied polymorphic loci was performed using the APSampler algorithm.

Results and discussion

Results and discussion. We determined the distribution of genotype and allele frequencies of the studied polymorphic loci in the ethnic groups of Bashkirs, Russians, and Tatars. We also observed disease associations with CD58 (rs2300747) and RPS6KB1 (rs180515) polymorphic loci in Russian men, CD86 (rs9282641) in Russian, PVT1 (rs759648) in Tatar women, CD40 (rs6074022) in Bashkir men, and identified 19 combinations of genotypes and/or alleles significantly associated with MS.

Conclusion

Conclusion. Based on the genome-wide polygenic analysis of MS markers, we identified ethno- and gender-specific combined markers of the disease susceptibility.

Цель исследования – проведение полигенного анализа полногеномных маркеров рассеянного склероза (РС) в группах башкир, русских и татар, проживающих в Республике Башкортостан (Российская Федерация).

Пациенты и методы

Пациенты и методы. Выполнено генотипирование с использованием метода аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) и ПЦР с анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов по полиморфным вариантам генов дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека CD6 (rs17824933), CD40 (rs6074022), CD58 (rs2300747), CD86 (rs9282641), факторов транскрипции SOX8 (rs2744148) и ZBTB46 (rs6062314), бета-маннозидазы MANBA (rs228614), домена лектина С-типа CLEC16A (rs12708716), рибосомальной протеин S6 киназы В1 RPS6KB1 (rs180515) и гена длинной некодирующей РНК PVT1 (rs759648) в выборке из 644 пациентов с РС и 1408 представителей контрольной группы. Мультилокусный анализ ассоциаций с заболеванием сочетаний генотипов и аллелей исследуемых полиморфных локусов проводили с применением алгоритма APSampler.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Охарактеризовано распределение частот генотипов и аллелей исследуемых полиморфных локусов в этнических группах башкир, русских и татар. Обнаружены ассоциации с заболеванием полиморфных локусов CD58 (rs2300747) и RPS6KB1 (rs180515) в группе русских мужчин, CD86 (rs9282641) в группе русских женщин, PVT1 (rs759648) в группе женщин-татарок, CD40 (rs6074022) в группе мужчин-башкир, а также выявлены 19 сочетаний генотипов и/или аллелей, значимо ассоциированных с РС.

Заключение

Заключение. На основании полигенного анализа полногеномных маркеров РС нами выявлены этно- и гендерспецифические комбинированные маркеры предрасположенности к заболеванию.

рассеянный склерозгенетический полиморфизманализ ассоциацийполногеномные ассоциативные исследованияmultiple sclerosisgene polymorphismanalysis of associationgenome-wide association studiesИсследование выполнено на оборудовании ЦКП «Биомика» и УНУ «КОДИНК» (ИБГ УФИЦ РАН) с использованием коллекции биологических материалов человека ИБГ УНЦ РАН при частичной поддержке мегагранта Правительства Российской Федерации № 075-15-2021-595 и НИР № АААА-А16-116020350031-4.The study was carried out using Center for Collective Use «Biomika» and unique scientific installation «KODINK» (IBG UFRC RAS) equipment and IBG UFRC RAS collection of human biological materials, and was partially supported by the mega grant of the Government of the Russian Federation № 075-15-2021-595 and scientific-research work № АААА-А16-116020350031-4.ReferencesWalton C, King R, Rechtman L, et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler. 2020 Dec;26(14):1816-21. doi: 10.1177/1352458520970841. Epub 2020 Nov 11.Walton C, King R, Rechtman L, et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler. 2020 Dec;26(14):1816-21. doi: 10.1177/1352458520970841. Epub 2020 Nov 11.Boyko A, Melnikov M. Prevalence and Incidence of Multiple Sclerosis in Russian Federation: 30 Years of Studies. Brain Sci. 2020 May 18;10(5):305. doi: 10.3390/brainsci10050305Boyko A, Melnikov M. Prevalence and Incidence of Multiple Sclerosis in Russian Federation: 30 Years of Studies. Brain Sci. 2020 May 18;10(5):305. doi: 10.3390/brainsci10050305Бахтиярова КЗ, Галиуллин ТР, Лютов ОВ. Результаты 10-летнего опыта работы регионального центра рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2019;119(5-2):32-3.Bakhtiiarova KZ, Gabiullin TR, Lyutov OV. Results of 10 years of expiriens in the work of a regional multiple sclerosis center. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2019;119(5-2):32-3 (In Russ.).Бахтиярова К, Гончарова З. Рассеянный склероз в Республике Башкортостан и Ростовской области: сравнительная эпидемиологическая характеристика. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(2-2):5-9.Bakhtiiarova KZ, Goncharova ZA. Multiple sclerosis in the Bashkortostan Republic and the Rostov region: a comparative epidemiologic study. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2014;114(2-2):5-9 (In Russ.).Baranzini SE, Oksenberg JR. The Genetics of Multiple Sclerosis: From 0 to 200 in 50 Years. Trends Genet. 2017 Dec;33(12):960-70. doi: 10.1016/j.tig.2017.09.004. Epub 2017 Oct 5.Baranzini SE, Oksenberg JR. The Genetics of Multiple Sclerosis: From 0 to 200 in 50 Years. Trends Genet. 2017 Dec;33(12):960-70. doi: 10.1016/j.tig.2017.09.004. Epub 2017 Oct 5.Lvovs D, Favorova OO, Favorov AV. A polygenic approach to the study of polygenic diseases. Acta Naturae. 2012 Jul;4(3):59-71.Lvovs D, Favorova OO, Favorov AV. A polygenic approach to the study of polygenic diseases. Acta Naturae. 2012 Jul;4(3):59-71.Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-73. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2. Epub 2017 Dec 21.Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-73. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2. Epub 2017 Dec 21.Животовский Л. Популяционная биометрия. Москва: Наука; 1991. 271 с.Zhivotovskiy L. Populyatsionnaya biometriya [Population biometrics]. Moscow: Nauka; 1991. 271 p. (In Russ.).Favorov AV, Andreewski TV, Sudomoina MA, et al. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics. 2005 Dec;171(4):2113-21. doi: 10.1534/genetics.105.048090. Epub 2005 Aug 22.Favorov AV, Andreewski TV, Sudomoina MA, et al. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics. 2005 Dec;171(4):2113-21. doi: 10.1534/genetics.105.048090. Epub 2005 Aug 22.International Multiple Sclerosis Genetics C, Wellcome Trust Case Control C, Sawcer S, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011 Aug 10;476(7359):214-9. doi: 10.1038/nature10251International Multiple Sclerosis Genetics C, Wellcome Trust Case Control C, Sawcer S, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011 Aug 10;476(7359):214-9. doi: 10.1038/nature10251Bahlo M, Booth DR, Broadley SA, et al. Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20. Nat Genet. 2009 Jul;41(7):824-8. doi: 10.1038/ng.396. Epub 2009 Jun 14.Bahlo M, Booth DR, Broadley SA, et al. Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20. Nat Genet. 2009 Jul;41(7):824-8. doi: 10.1038/ng.396. Epub 2009 Jun 14.Sokolova EA, Malkova NA, Korobko DS, et al. Association of SNPs of CD40 Gene with Multiple Sclerosis in Russians. PloS One. 2013 Apr 22;8(4):e61032. doi: 10.1371/journal.pone.0061032. Print 2013.Sokolova EA, Malkova NA, Korobko DS, et al. Association of SNPs of CD40 Gene with Multiple Sclerosis in Russians. PloS One. 2013 Apr 22;8(4):e61032. doi: 10.1371/journal.pone.0061032. Print 2013.Ханох ЕВ, Рождественский АС, Кудрявцева ЕА и др. Исследование наследственных факторов предрасположенности к рассеянному склерозу и особенностей его течения в русской этнической группе. Сибирский научный медицинский журнал. 2011;31(1):113-8.Khanokh EV, Rozhdestvenskiy AS, Kudryavtseva EA, et al. Research on hereditary factors of multiple sclerosis susceptibility and peculiarities of its course in Russian ethnic group. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal. 2011;31(1):113-8 (In Russ.).De Jager PL, Baecher-Allan C, Maier LM, et al. The role of the CD58 locus in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 31;106(13):5264-9. doi: 10.1073/pnas.0813310106. Epub 2009 Feb 23.De Jager PL, Baecher-Allan C, Maier LM, et al. The role of the CD58 locus in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 31;106(13):5264-9. doi: 10.1073/pnas.0813310106. Epub 2009 Feb 23.Hunt SE, McLaren W, Gil L, et al. Ensembl variation resources. Database (Oxford). 2018 Jan 1;2018:bay119. doi: 10.1093/database/bay119Hunt SE, McLaren W, Gil L, et al. Ensembl variation resources. Database (Oxford). 2018 Jan 1;2018:bay119. doi: 10.1093/database/bay119Fraussen J, Claes N, van Wijmeersch B, et al. B cells of multiple sclerosis patients induce autoreactive proinflammatory T cell responses. Clin Immunol. 2016 Dec;173:124-32. doi: 10.1016/j.clim.2016.10.001. Epub 2016 Oct 4.Fraussen J, Claes N, van Wijmeersch B, et al. B cells of multiple sclerosis patients induce autoreactive proinflammatory T cell responses. Clin Immunol. 2016 Dec;173:124-32. doi: 10.1016/j.clim.2016.10.001. Epub 2016 Oct 4.Smets I, Fiddes B, Garcia-Perez JE, et al. Multiple sclerosis risk variants alter expression of co-stimulatory genes in B cells. Brain. 2018 Mar 1;141(3):786-96. doi: 10.1093/brain/awx372Smets I, Fiddes B, Garcia-Perez JE, et al. Multiple sclerosis risk variants alter expression of co-stimulatory genes in B cells. Brain. 2018 Mar 1;141(3):786-96. doi: 10.1093/brain/awx372Lill CM, Schjeide BM, Graetz C, et al. MANBA, CXCR5, SOX8, RPS6KB1 and ZBTB46 are genetic risk loci for multiple sclerosis. Brain. 2013 Jun;136(Pt 6):1778-82. doi: 10.1093/brain/awt101Lill CM, Schjeide BM, Graetz C, et al. MANBA, CXCR5, SOX8, RPS6KB1 and ZBTB46 are genetic risk loci for multiple sclerosis. Brain. 2013 Jun;136(Pt 6):1778-82. doi: 10.1093/brain/awt101Abdollah Zadeh R, Jalilian N, Sahraian MA, et al. Polymorphisms of RPS6KB1 and CD86 associates with susceptibility to multiple sclerosis in Iranian population. Neurol Res. 2017 Mar;39(3):217-22. doi: 10.1080/01616412.2016.1278108. Epub 2017 Jan 12.Abdollah Zadeh R, Jalilian N, Sahraian MA, et al. Polymorphisms of RPS6KB1 and CD86 associates with susceptibility to multiple sclerosis in Iranian population. Neurol Res. 2017 Mar;39(3):217-22. doi: 10.1080/01616412.2016.1278108. Epub 2017 Jan 12.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.