nnpNeurology, Neuropsychiatry, PsychosomaticsНеврология, нейропсихиатрия, психосоматика2074-27112310-1342"IMA-Press", LLC10.14412/2074-2711-2019-4-68-76nnp-1212Research ArticleORIGINAL INVESTIGATIONSОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИGenetic risk factors for behavioral adverse reactions in epileptic patients taking levetiracetamГенетические факторы риска развития поведенческих нежелательных реакций у пациентов с эпилепсией, принимающих леветирацетамУсольцеваА. А.UsoltsevaA. A.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

ДмитренкоД. В.DmitrenkoD. V.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

1, Partisan Zheleznyak St., Krasnoyarsk 660022

mart2802@yandex.ruЗобоваС. Н.ZobovaS. N.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1;

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3Г

1, Partisan Zheleznyak St., Krasnoyarsk 660022;

3, Partisan Zheleznyak St., Krasnoyarsk 660022

БочановаЕ. Н.BochanovaE. N.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

1, Partisan Zheleznyak St., Krasnoyarsk 660022

ШнайдерН. А.ShnayderN. A.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1;

192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3

1, Partisan Zheleznyak St., Krasnoyarsk 660022;

3, Bekhterev St., Saint Petersburg 192019

ФГБОУ «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РоссииРоссияProf. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБОУ «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; ФГБНУ Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук»», обособленное подразделение «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера»РоссияProf. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of Russia; Research Institute of Medical Problems of the North (Separate Subdivision), Federal Research Center «Krasnoyarsk Research Center, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences»Russian FederationФГБОУ «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава РоссииРоссияProf. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of Russia; V.M. Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology, Ministry of Health of RussiaRussian Federation2019071220191146876Copyright © Usoltseva A.A., Dmitrenko D.V., Zobova S.N., Bochanova E.N., Shnayder N.A., 20192019Усольцева А.А., Дмитренко Д.В., Зобова С.Н., Бочанова Е.Н., Шнайдер Н.А.Usoltseva A.A., Dmitrenko D.V., Zobova S.N., Bochanova E.N., Shnayder N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://nnp.ima-press.net/nnp/article/view/1212

Levetiracetam (LEV) is an effective antiepileptic drug. Nevertheless, when the drug is used, its behavioral adverse drug reactions (ADRs), such as aggressivity, irritability, hyperexcitability, and anxiety, occur in almost 30% of cases. Recent studies show that personality traits can predispose to LEV-induced ARs.

Objective: to establish genetic risk factors for behavioral ADRs in epileptic patients taking LEV. Patients and methods. Single nucleotide variants (SNVs) were chosen according to their importance for the development of impulsivity and aggressivity. At Stage 1, the dose-dependent effect of LEV, which was responsible for behavioral ADRs, was studied in 179 epileptic patients taking this drug, who were divided into four groups according to age and the presence of ADRs. Molecular genetic testing of SNVs DRD2 rs1800497 (DRD2/ANKK1 Taq1A), COMT rs4680, and DBH rs1611115 was done at Stage 2. Results and discussion. The ADR and non-ADR groups showed no statistically significant differences in the daily dose of LEV in both children (696.1 and 500.0 mg/day, respectively; p=0.087) and adults (750.9 and 750.9 mg/day, respectively; p=0.13). The similar data were obtained for blood LEV concentrations in children (31.6 and 27.3 μg/ml, p=0.12) and in adults (23.1 and 17.6 μg/ml, respectively; p=0.12). There was a statistically significant association between the carriage of the heterozygous CT genotype of SNV rs1611115 and the rate of both behavioral (OR, 3.38; 95% CI, 1.25–9.14; p=0.042) and CNS ADRs in general (OR, 3.29; 95% CI, 1.29–8.44; p=0.036). Higher impulsivity values were recorded in the carriers of the CT + TT genotypes of SNV rs1800497 (p<0.05) and rs1611115 (p<0.01) compared with those of the CC genotype. No statistically significant intergroup differences were obtained for SNV COMP rs4680. Conclusion. The dose-dependent effect of behavioral ADRs is absent in both pediatric and adult patients taking LEV. Increased impulsiveness in epileptic patients taking LEV is associated with the carriage of SNV rs1800497 and rs1611115. The LEV-induced behavioral ADRs are related to SNV DBH rs1611115 that can be considered as one of the potential genetic predictors for behavioral ADRs and impulsivity.

Леветирацетам (ЛЕВ) является эффективным противоэпилептическим препаратом (ПЭП). Тем не менее поведенческие нежелательные реакции (НР), такие как агрессия, раздражительность, гипервозбудимость и тревога, встречаются почти в 30% случаев при его применении. Исследования последних лет показывают, что к возникновению ЛЕВ-индуцированных НР могут предрасполагать личностные особенности пациента. Цель исследования – установить генетические факторы риска развития поведенческих НР при приеме ЛЕВ у пациентов с эпилепсией. Пациенты и методы. Однонуклеотидные варианты (ОНВ) были выбраны в соответствии с их значимостью для развития импульсивности и агрессии. На первом этапе исследования проведено изучение дозозависимого эффекта развития поведенческих НР у 179 пациентов с эпилепсией, принимающих ЛЕВ, которые были разделены на четыре группы в зависимости от возраста и наличия НР. На втором этапе выполнено молекулярно-генетическое исследование носительства ОНВ rs1800497 гена DRD2 (DRD2/ANKK1 Taq1A), rs4680 гена COMT, rs1611115 гена DBH. Результаты и обсуждение. Статистически значимых различий в суточной дозе ЛЕВ в группах с НР и без НР у пациентов детского возраста (696,1 и 500,0 мг/сут соответственно; р=0,087) и у взрослых больных (750,9 и 750,9 мг/сут соответственно; р=0,13) не выявлено. Аналогичные данные были получены для концентрации ЛЕВ в крови у детей (31,6 и 27,3 мкг/мл; р=0,12) и взрослых (23,1 и 17,6 мкг/мл соответственно; р=0,12 ). Показана статистически значимая ассоциация носительства гетерозиготного генотипа CT ОНВ rs1611115 с частотой развития как поведенческих НР (p=0,042; отношение шансов, ОШ 3,38; 95% доверительный интервал, ДИ 1,25–9,14), так и НР со стороны ЦНС в целом (p=0,036; ОШ 3,29; 95% ДИ 1,29–8,44). Зарегистрированы более высокие показатели импульсивности у носителей генотипов CT + TT ОНВ rs1800497 (p<0,05) и rs1611115 (p<0,01) по сравнению с носителями генотипа CC. В отношении ОНВ rs4680 гена COMT статистически значимых межгрупповых различий не получено. Заключение. Дозозависимый эффект развития поведенческих НР у пациентов детского возраста и взрослых больных, принимающих ЛЕВ, отсутствует. Повышенная импульсивность у пациентов с эпилепсией, принимающих ЛЕВ, ассоциирована с носительством ОНВ rs1800497 и rs1611115. Поведенческие НР связаны с ОНВ rs1611115 гена DBH, который может быть рассмотрен в качестве одного из потенциальных генетических предикторов развития поведенческих НР и импульсивности при приеме ЛЕВ.

леветирацетамэпилепсияфармакогенетикаагрессивностьимпульсивностьDRD2DBHCOMTlevetiracetamepilepsypharmacogeneticsaggressivityimpulsivityDRD2DBHCOMTПубликация статьи поддержана ООО «ЮСБ Фарма».ReferencesHelmstaedter C, Mihov Y, Toliat MR, et al. Genetic variation in dopaminergic activity is associated with the risk for psychiatric side effects of levetiracetam. Epilepsia. 2013; 54(1):36-44. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03603.xHelmstaedter C, Mihov Y, Toliat MR, et al. Genetic variation in dopaminergic activity is associated with the risk for psychiatric side effects of levetiracetam. Epilepsia. 2013; 54(1):36-44. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03603.xКарлов ВА, Власов ПН, Жидкова ИА. Открытое проспективное клиническое исследование эффективности и переносимости препарата леветирацетам в монотерапии фокальной эпилепсии у взрослых при применении референтной и воспроизведенной форм препарата. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018; (спецвыпуск 1): 12-17 doi: 10.14412/2074-2711-2018-1S-12-17Karlov VA, Vlasov PN, Zhidkova IA. An open-label prospective clinical study of the efficacy and tolerability of brand-name and generic levetiracetam in the monotherapy of focal epilepsy in adults. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2018; (Special Issue 1):12-17 (In Russ.) doi: 10.14412/2074-2711-2018-1S-12-17Deshpande LS, DeLorenzo RJ. Mechanisms of Levetiracetam in the control of status epilepticus and epilepsy. Front Neurol. 2014; 5(11): 1-5. doi:10.3389/fneur.2014.00011Deshpande LS, DeLorenzo RJ. Mechanisms of Levetiracetam in the control of status epilepticus and epilepsy. Front Neurol. 2014; 5(11): 1-5. doi:10.3389/fneur.2014.00011Бочанова ЕН, Шнайдер НА, Дмитренко ДВ и др. Сравнительная оценка частоты аггравации эпилептических припадков на фоне приема противоэпилептических препаратов различных поколений. Фарматека. 2017; 9:56-60Bochanova EN, Shnayder NA, Dmitrenko DV. Comparative evaluation of the frequency of aggravation of epileptic seizures against the background of the use of antiepileptic drugs of various generations. Farmateka = Pharmateca. 2017; 9:56-60 (In Russ.)Бочанова ЕН, Шнайдер НА, Зырянов СК и др. Возрастные и гендерные аспекты нежелательных побочных реакций у пациентов с эпилепсией и эпилептическими синдромами (по данным регистра Университетской клиники). Фарматека. 2016; 20(7): 71-75Bochanova EN, Shnayder NA, Zyryanov SK, et al . Age-related and genderrelated aspects of adverse side effects in patients with epilepsy and epileptic syndromes (according to the University clinic register). Farmateka = Pharmateca. 2016; 7:71-75 (In Russ.)Craig I, Halton K. Genetics of human aggressive behavior. Hum Genet. 2009; 126: 101-113. doi: 10.3389/fneur.2018.00905Craig I, Halton K. Genetics of human aggressive behavior. Hum Genet. 2009; 126: 101-113. doi: 10.3389/fneur.2018.00905Gong P, Liu J, Li S, et al. Dopamine betahydroxylase gene modulates individuals’ empathic ability. Social Cognitive and Affective Neuroscience. 2014; 9(9):1341-5. doi: 10.1093/scan/nst122Gong P, Liu J, Li S, et al. Dopamine betahydroxylase gene modulates individuals’ empathic ability. Social Cognitive and Affective Neuroscience. 2014; 9(9):1341-5. doi: 10.1093/scan/nst122Stelzel C, Basten U, Montag C, et al. Frontostriatal involvement in task switching depends on genetic differences in d2 receptor density. J Neurosci. 2010; 30:14205-12. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1062-10.2010Stelzel C, Basten U, Montag C, et al. Frontostriatal involvement in task switching depends on genetic differences in d2 receptor density. J Neurosci. 2010; 30:14205-12. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1062-10.2010Savitz J, Hodgkinson CA, Martin-Soelch C, et al. DRD2/ANKK1 Taq1A polymorphism (rs1800497) has opposing effects on D2/3 receptor binding in healthy controls and patients with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2013; 16(9):2095-101. doi:10.1017/S146114571300045XSavitz J, Hodgkinson CA, Martin-Soelch C, et al. DRD2/ANKK1 Taq1A polymorphism (rs1800497) has opposing effects on D2/3 receptor binding in healthy controls and patients with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2013; 16(9):2095-101. doi:10.1017/S146114571300045XЦиркин ВИ, Багаев ВИ, Бейн БН. Роль дофамина в деятельности мозга (обзор литературы). Вятский медицинский вестник. 2010; 1:7-18Tsirkin VI, Bagaev VI, Bein BN. Role of dopamine in brain activity (literature review). Vyatskiy Meditsinskiy Vestnik = Vyatka Medical Herald. 2010; 1:7-18 (In Russ.)Arias-Carrion O, Stamelou M, MurilloRodriguez E, et al. Dopaminergic reward system: a short integrative review. International Archives of Medicine. 2010; 3(24):1-6. doi:10.1186/1755-7682-3-24Arias-Carrion O, Stamelou M, MurilloRodriguez E, et al. Dopaminergic reward system: a short integrative review. International Archives of Medicine. 2010; 3(24):1-6. doi:10.1186/1755-7682-3-24Brodie MJ, Besag F, Ettinger AB, et al. Epilepsy, antiepileptic drugs, and aggression: an evidence-based review. Pharmacol Rev. 2016; 68:563-602. doi: 10.1124/pr.115.012021Brodie MJ, Besag F, Ettinger AB, et al. Epilepsy, antiepileptic drugs, and aggression: an evidence-based review. Pharmacol Rev. 2016; 68:563-602. doi: 10.1124/pr.115.012021Bozzi Yu, Borrelli E. The role of dopamine signaling in epileptogenesis. Frontiers in cellular neuroscience. 2013; 7:157. doi: 10.3389/fncell.2013.00157Bozzi Yu, Borrelli E. The role of dopamine signaling in epileptogenesis. Frontiers in cellular neuroscience. 2013; 7:157. doi: 10.3389/fncell.2013.00157Hess C, Reif A, Strobel A, et al. A functional dopamine-beta-hydroxylase gene promoter polymorphism is associated with impulsive personality styles, but not with affective disorders. J Neural Transm. 2009; 116(2): 121-30. doi: 10.1007/s00702-008-0138-0Hess C, Reif A, Strobel A, et al. A functional dopamine-beta-hydroxylase gene promoter polymorphism is associated with impulsive personality styles, but not with affective disorders. J Neural Transm. 2009; 116(2): 121-30. doi: 10.1007/s00702-008-0138-0Анохина ИП, Веретинская АГ, Кузнецова МН и др. Активность дофамин-бета-гидроксилазы и 1021 C/T полиморфизм еe гена у больных алкоголизмом. Вопросы наркологии. 2009; 4:57-65Anokhina IP, Veretinskaya AG, Kuznetsova MN, et al. Dopamine-beta-hydroxylase activity and 1021 C/T polymorphism of its gene in patients with alcoholism. Voprosy narkologii = Substance Abuse Issues. 2009; 4:57-65 (In Russ.)Шкловский ВМ, Вильянов ВБ, Ременник АЮ и др. Взаимодействие полиморфизмов rs1800497 ANKK1 и rs2075654 DRD2 у больных с ишемическим и геморрагическим инсультом. Вестник восстановительной медицины. 2014; 3:117-118Shklovsky VM, Vilyanov VB, Remennik AYu, et al. Interaction between rs1800497 ANKK1 and rs2075654 DRD2 polymorphisms in patients with ischemic and hemorrhagic stroke. Vestnik vosstanovitelnoy meditsini = Bulletin of restorative medicine. 2014; 3:117-118 (In Russ.)Wakita M, Kotani N, Kogure K, et al. Inhibition of excitatory synaptic trans-mission in hippocampal neurons by Levetiracetam involves Zn2+-dependent GABAA receptormediated presynaptic modulation. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 348(2):246–59. doi:10.1124/jpet.113.208751Wakita M, Kotani N, Kogure K, et al. Inhibition of excitatory synaptic trans-mission in hippocampal neurons by Levetiracetam involves Zn2+-dependent GABAA receptormediated presynaptic modulation. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 348(2):246–59. doi:10.1124/jpet.113.208751Fukuyama K, Tanahashi S, Nakagawa M, et al. Levetiracetam inhibits neurotransmitter release associated with CICR. Neurosci Lett. 2012; 518:69–74. doi:10.1016/j.neulet.2012.03.056Fukuyama K, Tanahashi S, Nakagawa M, et al. Levetiracetam inhibits neurotransmitter release associated with CICR. Neurosci Lett. 2012; 518:69–74. doi:10.1016/j.neulet.2012.03.056Du H, Nie S, Chen G, et al. Levetiracetam ameliorates L-DOPA-induced dyskinesia in hemiparkinsonian rats inducing critical molecular changes in the striatum. Parkinson’s Dis. 2015; 2015:253878. doi: 10.1155/2015/253878Du H, Nie S, Chen G, et al. Levetiracetam ameliorates L-DOPA-induced dyskinesia in hemiparkinsonian rats inducing critical molecular changes in the striatum. Parkinson’s Dis. 2015; 2015:253878. doi: 10.1155/2015/253878

The authors declare that there are no conflicts of interest present.