nnpNeurology, Neuropsychiatry, PsychosomaticsНеврология, нейропсихиатрия, психосоматика2074-27112310-1342"IMA-Press", LLC10.14412/2074-2711-2018-4-88-93nnp-1002Research ArticleCLINICAL OBSERVATIONSКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯPharmacogenetics of schizophrenia in real clinical practice: a clinical caseФармакогенетика шизофрении в реальной клинической практике: клинический случайНасыроваР. Ф.NasyrovaR. F.

Регина Фаритовна Насырова

192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3; 188357, Ленинградская обл., Гатчинский район, с. Никольское, ул. Меньковская, 10

Regina Faritovna Nasyrova

3, Bekhterev St., Saint Petersburg 192019; 10, Menkovskaya St., Nikolskoe Settlement, Gatchina District, Leningrad Region 188357

reginaf@bekhterev.ruШнайдерН. А.SchnaiderN. A.

192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3

3, Bekhterev St., Saint Petersburg 192019

МироновК. О.MironovK. O.

111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3а

3a, Novogireevskaya St., Moscow 111123

ШипулинГ. А.ShipulinG. A.

119121, Москва, ул. Погодинская, 10/1

10/1, Pogodinskaya St., Moscow 119121

ДрибноходоваО. П.DribnokhodovaO. P.

111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3а

3a, Novogireevskaya St., Moscow 111123

ГолосовЕ. А.GolosovE. A.

188357, Ленинградская обл., Гатчинский район, с. Никольское, ул. Меньковская, 10

10, Menkovskaya St., Nikolskoe Settlement, Gatchina District, Leningrad Region 188357

ТолмачевМ. Ю.TolmachevM. Yu.

192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3

3, Bekhterev St., Saint Petersburg 192019

АндреевБ. В.AndreevB. V.

188357, Ленинградская обл., Гатчинский район, с. Никольское, ул. Меньковская, 10; 199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7—9

10, Menkovskaya St., Nikolskoe Settlement, Gatchina District, Leningrad Region 188357; 7—9, Universitetskaya Embankment, Saint Petersburg 199034

КурылевА. А.KurylevA. A.

188357, Ленинградская обл., Гатчинский район, с. Никольское, ул. Меньковская, 10

10, Menkovskaya St., Nikolskoe Settlement, Gatchina District, Leningrad Region 188357; 6—8, Lev Tolstoy St., Saint Petersburg 197022

АхметоваЛ. Ш.AkhmetovaL. Sh.

192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3

3, Bekhterev St., Saint Petersburg 192019

ЛиманкинО. В.LimankinО. V.

188357, Ленинградская обл., Гатчинский район, с. Никольское, ул. Меньковская, 10

10, Menkovskaya St., Nikolskoe Settlement, Gatchina District, Leningrad Region 188357

НезнановН. Г.NeznanovN. G.

192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3; 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8

3, Bekhterev St., Saint Petersburg 192019; 6—8, Lev Tolstoy St., Saint Petersburg 197022

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России; СПб ГБУЗ Санкт-Петербургская психиатрическая больница №1 им. П.П. КащенкоРоссияV.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology, Ministry of Health of Russia; P.P. Kashchenko Saint Petersburg City Mental Hospital OneRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава РоссииРоссияV.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФБУН«Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» РоспотребнадзораРоссияCentral Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-BeingRussian FederationФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медикобиологическими рисками здоровью» Минздрава РоссииРоссияCenter for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks, Ministry of Health of RussiaRussian FederationСПб ГБУЗ Санкт-Петербургская психиатрическая больница №1 им. П.П. КащенкоРоссияP.P. Kashchenko Saint Petersburg City Mental Hospital OneRussian FederationСПб ГБУЗ Санкт-Петербургская психиатрическая больница №1 им. П.П. Кащенко; Cанкт-Петербургский государственный университетРоссияP.P. Kashchenko Saint Petersburg City Mental Hospital One; Saint Petersburg State UniversityRussian FederationСПб ГБУЗ Санкт-Петербургская психиатрическая больница №1 им. П.П. Кащенко; ФГБУВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияP.P. Kashchenko Saint Petersburg City Mental Hospital One; Acad. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России; ФГБУВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияV.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology, Ministry of Health of Russia; Acad. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian Federation2018141220181048893Copyright © Nasyrova R.F., Schnaider N.A., Mironov K.O., Shipulin G.A., Dribnokhodova O.P., Golosov E.A., Tolmachev M.Y., Andreev B.V., Kurylev A.A., Akhmetova L.S., Limankin О.V., Neznanov N.G., 20182018Насырова Р.Ф., Шнайдер Н.А., Миронов К.О., Шипулин Г.А., Дрибноходова О.П., Голосов Е.А., Толмачев М.Ю., Андреев Б.В., Курылев А.А., Ахметова Л.Ш., Лиманкин О.В., Незнанов Н.Г.Nasyrova R.F., Schnaider N.A., Mironov K.O., Shipulin G.A., Dribnokhodova O.P., Golosov E.A., Tolmachev M.Y., Andreev B.V., Kurylev A.A., Akhmetova L.S., Limankin О.V., Neznanov N.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://nnp.ima-press.net/nnp/article/view/1002

Schizophrenia is a socially significant mental disorder characterized by early onset and high time and financial expenditure on treatment. The basic drugs in these patients are antipsychotics that are highly effective against the positive and negative symptoms of schizophrenia, but at the same time have a wide range of adverse reactions (ARs). The clinical effect and tolerability of antipsychotics are variable and depend on the characteristics of genetically determined mechanisms (transportation, biotransformation, and elimination).

The paper describes a clinical case of a female patient with schizophrenia who has been noted to be unresponsive to antipsychotic therapy for some years after the onset of the disease. After pharmacogenetic testing, she was found to be homozygous for the nonfunctional allelic variant CYP2D6*4 (1934 G>A, rs3892097), which was the reason for the complete shutdown of isoenzyme 2D6 activity and the development of ARs in the use of initial doses of antipsychotic drugs, as well as for an increase in the severity of ARs with aggravation of psycho-producing symptoms with an even slow titration of the daily dose.

Шизофрения — социально значимое психическое расстройство, характеризующееся ранним началом, высокими временными и финансовыми затратами на лечение. Основными препаратами у таких пациентов являются антипсихотики, обладающие высокой эффективностью в отношении позитивных и негативных симптомов шизофрении, но вместе с тем имеющие широкий спектр нежелательных реакций (НР). Клинический эффект и переносимость антипсихотиков вариабельны и зависят от особенностей генетически детерминированных механизмов (транспортировки, биотрансформации, элиминации).

Представлено наблюдение пациентки, страдавшей шизофренией, у которой в течение некольких лет после дебюта заболевания отмечалась резистентность к терапии антипсихотиками. После фармакогенетического тестирования у нее выявлено гомозиготное носительство нефункционального аллельного варианта CYP2D6*4 (1934 G>A, rs3892097), что явилось причиной полного выключения активности изофермента 2D6 и развития НР при использовании стартовых доз антипсихотиков, а также нарастания тяжести НР с аггравацией психопродуктивной симптоматики даже при медленной титрации суточной дозы.

фармакогеномикафармакогенетикаантипсихотикишизофрениягликопротеин Рцитохром P450pharmacogenomicspharmacogeneticsantipsychoticsschizophreniaP-glycoproteincytochrome P450ReferencesСычёв ДА. Фармакогенетика как технология персонализированной медицины: Что нужно сделать для внедрения в клиническую практику? Фармакогенетика и фармакогеномика. 2017;(2):3-4.Sychev DA. Pharmacogenetics as a technology of personalized medicine: What should be done for implementation in clinical practice? Farmakogenetika ifarmakogenomika. 2017;(2):3-4. (In Russ.).Иващенко ДВ, Насырова РФ, Иванов МВ, Незнанов НГ. История фармакогенетики в психиатрии. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2015;(2):33-40.Ivashchenko DV, Nasyrova RF, Ivanov MV, Neznanov NG. History of pharmacogenetics in psychiatry. Farmakogenetika i farmakogenomika. 2015; (2):33-40. (In Russ.).Объедков ВГ, Давыденко ОГ, Панкратов ВС. Оcновы фармакогенетики в контексте индивидуализированного подхода к терапии шизофрении. Медицинские новости. 2014;(1):16-20.Ob’edkov VG, Davydenko OG, Pankratov VS. Fundamentals of pharmacogenetics in the context of an individualized approach to schizophrenia therapy. Meditsinskie novosti. 2014;(1):16-20. (In Russ.).Сычев ДА, Савельева МИ, Кукес ВГ. Проблемы внедрения фармакогенетики в реальную клиническую практику. Медицинская генетика. 2008;(7):21-7.Sychev DA, Savel'eva MI, Kukes VG. The challenges of implementing pharmacogenetics in clinical practice. Meditsinskayagenetika. 2008;(7):21-7. (In Russ.).Насырова РФ, Толмачев МЮ, Сычев ДА и др. Механизмы развития антипсихотик-индуцированных метаболических нарушений: фармакогенетический аспект. Бюллетень сибирской медицины. 2017;(4):30-41.Nasyrova RF, Tolmachev MYu, Sychev DA, et al. Mechanisms of development of antipsychotic-induced metabolic disorders: pharmacokinetic aspect. Byulleten'sibirskoi meditsiny. 2017;(4):30-41. (In Russ.).Власов ПН, Орехова НВ, Антонюк МВ и др. Эффективность и безопасность препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества у взрослых в реальной клинической практике с позиции фармакокинетического и фармакогенетического подхода. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1S):11-20. doi: 10.14412/2074-2711-2017-1S-11-20Vlasov PN, Orekhova NV, Antonyuk MV, et al. The efficacy and safety of valproic acid medications with controlled active ingredient release in adults in real clinical practice from the position of pharmacokinetic and pharmacogenetic approaches. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2017;9(1S): 11-20. (In Russ.). doi: 10.14412/2074-2711-2017-1S-11-20Миронов КО, Дунаева ЕА, Дрибноходо-ва ОП, Шипулин ГА. Опыт использования систем генетического анализа на основе технологии пиросеквенирования. Справочник заведующего КЛД. 2016;(5):33-42.Mironov KO, Dunaeva EA, Dribnokhodova OP, Shipulin GA. Experience in the use of genetic analysis systems based on pyrosequencing technology. Spravochnikzaveduyushchego KLD. 2016; (5):33-42. (In Russ.).Шипулин ГА, Манзенюк ИН. Вклад Центрального НИИ эпидемиологии в развитие отечественной молекулярной диагностики. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014;(2):21-7.Shipulin GA, Manzenyuk IN. Contribution Of the Central research Institute of Epidemiology to the development of domestic molecular diagnostics. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual'nye voprosy. 2014;(2):21-7. (In Russ.).Насырова РФ, Сивакова НА, Иващенко ДВ и др. Фармакогенетика анти-психотик-индуцированных метаболических нарушений: актуальное состояние проблемы. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2016;(3): 67-80.Nasyrova RF, Sivakova NA, Ivashchenko DV, et al. Pharmacogenetics of antipsychotic-induced metabolic disorders: current state of the problem. Obozrenie psikhiatrii i meditsinskoipsikhologii imeni V.M. Bekhtereva. 2016;(3):67-80. (In Russ.).Zai CC, Tiwari AK, Zai GC, et al. New findings in pharmacogenetics of schizophrenia. Curr Opin Psychiatry. 2018 May;31(3):200-212. doi: 10.1097/YCO.0000000000000417.Zai CC, Tiwari AK, Zai GC, et al. New findings in pharmacogenetics of schizophrenia. Curr Opin Psychiatry. 2018 May;31(3):200-212. doi: 10.1097/YCO.0000000000000417.Bahar MA, Setiawan D, Hak E, Wilffert B. Pharmacogenetics of drug-drug interaction and drug-drug-gene interaction: a systematic review on CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6. Pharmacogenomics. 2017 May;18(7):701-739. doi: 10.2217/pgs-2017-0194. Epub 2017 May 8.Bahar MA, Setiawan D, Hak E, Wilffert B. Pharmacogenetics of drug-drug interaction and drug-drug-gene interaction: a systematic review on CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6. Pharmacogenomics. 2017 May;18(7):701-739. doi: 10.2217/pgs-2017-0194. Epub 2017 May 8.Padmanabhan S, editor. Handbook of Pharmacogenomics and Stratified Medicine. Academic Press; 2014. 1118 p.Padmanabhan S, editor. Handbook of Pharmacogenomics and Stratified Medicine. Academic Press; 2014. 1118 p.Cacabelos R, Martinez-Bouza R. Genomics and pharmacogenomics of schizophrenia. CNS Neurosci Ther. 2011 Oct;17(5):541-65. doi: 10.1111/j.1755-5949.2010.00187.x. Epub 2010 Aug 16.Cacabelos R, Martinez-Bouza R. Genomics and pharmacogenomics of schizophrenia. CNS Neurosci Ther. 2011 Oct;17(5):541-65. doi: 10.1111/j.1755-5949.2010.00187.x. Epub 2010 Aug 16.Kidd RS, Curry TB, Gallagher S, et al. Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to pheny-toin. Pharmacogenetics. 2001 Dec;11(9):803-8.Kidd RS, Curry TB, Gallagher S, et al. Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to pheny-toin. Pharmacogenetics. 2001 Dec;11(9):803-8.Thu mmler S, Dor E, David R, et al. Pharmacoresistant severe mental health disorders in children and adolescents: functional abnormalities of cytochrome P450 2D6. Front Psychiatry. 2018 Jan 24;9:2. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00002.eCollection2018.Thu mmler S, Dor E, David R, et al. Pharmacoresistant severe mental health disorders in children and adolescents: functional abnormalities of cytochrome P450 2D6. Front Psychiatry. 2018 Jan 24;9:2. doi: 10.3389/fpsyt. 2018.00002.eCollection2018.Kim WY, Lee SJ, Min J, et al. Identification of novel CYP4F2 genetic variants exhibiting decreased catalytic activity in the conversion of arachidonic acid to 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE). Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2018 Apr;131:6-13. doi: 10.1016/j.plefa.2018.02.003. Epub 2018 Mar 11.Kim WY, Lee SJ, Min J, et al. Identification of novel CYP4F2 genetic variants exhibiting decreased catalytic activity in the conversion of arachidonic acid to 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE). Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2018 Apr;131:6-13. doi: 10.1016/j.plefa.2018.02.003. Epub 2018 Mar 11.Hou C, Liu W, Liang Z, et al. UGT-medi-ated metabolism plays a dominant role in the pharmacokinetic behavior and the disposition of morusin in vivo and in vitro. JPharm Biomed Anal. 2018 May 30;154:339-353. doi: 10.1016/j.jpba.2018.02.062. Epub 2018 Mar 12.Hou C, Liu W, Liang Z, et al. UGT-medi-ated metabolism plays a dominant role in the pharmacokinetic behavior and the disposition of morusin in vivo and in vitro. JPharm Biomed Anal. 2018 May 30;154:339-353. doi: 10.1016/j.jpba.2018.02.062. Epub 2018 Mar 12.Papazisis G, Goulas A, Sarrigiannidis A, et al. ABCB1 and CYP2D6 polymorphisms and treatment response of psychotic patients in a naturalistic setting. Hum Psychopharmacol. 2018 Jan;33(1). doi: 10.1002/hup.2644. Epub 2017 Dec 18.Papazisis G, Goulas A, Sarrigiannidis A, et al. ABCB1 and CYP2D6 polymorphisms and treatment response of psychotic patients in a naturalistic setting. Hum Psychopharmacol. 2018 Jan;33(1). doi: 10.1002/hup.2644. Epub 2017 Dec 18.Балашов АМ. Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть II). Психиатрия и психофармакотерапия. 2007; 9(1):31-6.Balashov AM. Prospects of genetics and pharmacogenetics in psychiatry (part II). Psikhiatriya i psikhofarmakoterapiya. 2007;9(1):31-6. (In Russ.).Псарёва Н. Роль фармакогенетики в психиатрии. Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. 2012;(1): 9-13.Psareva N. The role of pharmacogenetics in psychiatry. Lekarstvennye preparaty i ratsion-al'nayafarmakoterapiya. 2012;(1):9-13.(In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.